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World File Search SystemNSP2
使用基于共价片段的筛选方法发现细胞活性Chikungunya病毒NSP2蛋白酶抑制剂
Chikungunya病毒（Chikv）是一种蚊子播的α病毒，在过去的二十年中一直导致许多大规模爆发。当前，任何α病毒感染都没有FDA批准的治疗剂。CHIKV非结构蛋白2（NSP2）包含半胱氨酸蛋白酶域，对于病毒复制至关重要，使其成为药物发现运动的吸引人目标。在这里，我们优化了CHIKV NSP2蛋白酶（NSP2PRO）生化测定法，以筛选6,120个混合的半胱氨酸指导的共价片段。使用50％的抑制阈值，我们确定了153次命中（2.5％的命中率）。在剂量反应随访中，RA-0002034（一种共价片段，包含乙烯基磺基弹头，抑制了具有58±17 nm的IC 50的CHIKV NSP2PRO，并且具有时间依赖性抑制研究的进一步分析产生了6.4 x INACT /K IACT /K IACT /K INACT /k i k I k inact /k iinact /ki。LC-MS/MS分析确定RA-0002034以特定于位置的方式将催化半胱氨酸共价修改。此外，RA-0002034对一系列半胱氨酸蛋白酶没有明显的脱靶反应性。除了对CHIKV NSP2PRO活性和特殊选择性的有效生化抑制外，在α-病毒感染的细胞模型中测试了RA-0002034，并有效地抑制了CHIKV和相关α病毒的病毒复制。这项研究强调了化学探针ra-0002034的发现和表征，这是一种有希望的命中化合物，从基于共价碎片的筛选到CHIKV或PAN-α-阿尔巴病毒治疗。
B 部分：将列入公共登记册的释放申请信息
田间试验中要研究的转基因植物是春大麦（Hordeum vulgare）品种 Golden Promise，其中参与感知和定植的基因之一已通过 CRISPR/Cas9 系统丧失功能或通过过度表达进行修改。该研究旨在进行田间试验，以检查 AMF 接种对低磷和富磷土壤中共生途径基因编辑和过表达基因修饰的春大麦品种 Golden Promise 的生物量和产量的影响。大麦品种 Golden Promise 的六个基因，即 SYMRK 、 CCamK 、 Cyclops 、 RAM1 、 NSP1 和 NSP2 已使用 CRISPR-Cas9 介导的基因编辑系统分别进行编辑。在实验室条件下，这些基因的基因编辑导致 AMF 定植失败或显著减少。此外，其中一个基因，即大麦NSP2 (HvNSP2) 及其来自蒺藜苜蓿 (MtNSP2) 的直系同源物，通过过度表达 (OX) 进行修改，从而促进了实验室环境中 AMF 的定植。
靶向木瓜蛋白酶样蛋白酶的共价抑制剂抑制病毒复制
不是疫苗针对的，很可能会在抗疫苗的菌株上活跃。尽管有很大的作用，雷姆斯维尔，mol-nupiravir和paxlovid，它由Nir-Matrelvir和Ritonavir的共同严重组成，但仍然是唯一批准用于治疗SARS-COV-2的FDA小分子药物，并且只有Marginal Clinical Implatike。1,2因此，尽管有显着性，但仍然需要开发可以有效治疗SARS-COV-2的药物。SARS-COV-2的类似木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）是开发小分子药物的有吸引力的靶标。PLPRO在病毒复制中起着至关重要的作用，其抑制作用可防止细胞中的病毒复制。3 - 7此外，PLPRO抑制了干扰素的产生，这对于安装针对SARS-COV-2的免疫反应至关重要。PLPRO裂解肽序列LXGG，它存在于未成熟的SARS-COV-2病毒多蛋白中的3个位点中。PLPRO催化从未成熟病毒多蛋白中释放出三种非结构性蛋白，称为NSP1，NSP2和NSP3。NSP1，NSP2和NSP3在病毒复制中起关键作用，PLPRO抑制细胞中SARS-COV-2复制。3,5,8 PLPRO还切割包含序列RLGGG的宿主蛋白，该蛋白存在于几种泛素（UB）和泛素样蛋白（UBL）中，例如干扰素诱导的基因15（ISG15）蛋白。PLPRO具有显着的de液化和去泛素化活性和PLPRO的抑制可诱导病毒感染细胞的产生，这应该导致
墨托 - 吡麦胺是帕帕因样蛋白酶（PLPRO）的可逆共价抑制剂，并抑制SARS-COV-2（SCOV-2）复制
SCOV-2的类似木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）是病毒复制的必不可少的蛋白质，也是开发小分子药物的有吸引力的靶标。11 - 14 PLPRO在病毒复制15 - 17中起着至关重要的作用，并防止受感染的细胞产生干扰素，这对于安装针对SCOV-2的免疫反应至关重要。12,18,19 PLPRO裂解肽序列LXGG（X表示任何氨基酸），该氨基酸存在于未成熟SCOV-2病毒多蛋白的3个位点中。PLPRO催化了未成熟病毒多蛋白的三种非结构蛋白的释放，称为NSP1，NSP2和NSP3。12 NSP1，NSP2和NSP3在病毒复制中起关键作用，并抑制PLPRO块SCOV-2在细胞中的复制。20 PLPRO还切开包含序列RLGG的宿主蛋白，该蛋白存在于几种泛素（Ub）和泛素样蛋白（UBL）中，例如干扰素诱导的基因15（ISG15）蛋白。21 PLPRO具有显着的去渗透和去泛素化活性和PLPRO抑制可诱导病毒感染细胞产生干扰素，这应该导致对病毒的免疫反应增强。因此，从SCOV-2中对PLPRO的开发抑制剂非常感兴趣。14,20
墨托 - 吡麦胺是帕帕因样蛋白酶（PLPRO）的可逆共价抑制剂，并抑制SARS-COV-2（SCOV-2）复制
SCOV-2的类似木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）是病毒复制的必不可少的蛋白质，也是开发小分子药物的有吸引力的靶标。11 - 14 PLPRO在病毒复制15 - 17中起着至关重要的作用，并防止受感染的细胞产生干扰素，这对于安装针对SCOV-2的免疫反应至关重要。12,18,19 PLPRO裂解肽序列LXGG（X表示任何氨基酸），该氨基酸存在于未成熟SCOV-2病毒多蛋白的3个位点中。PLPRO催化了未成熟病毒多蛋白的三种非结构蛋白的释放，称为NSP1，NSP2和NSP3。12 NSP1，NSP2和NSP3在病毒复制中起关键作用，并抑制PLPRO块SCOV-2在细胞中的复制。20 PLPRO还切开包含序列RLGG的宿主蛋白，该蛋白存在于几种泛素（Ub）和泛素样蛋白（UBL）中，例如干扰素诱导的基因15（ISG15）蛋白。21 PLPRO具有显着的去渗透和去泛素化活性和PLPRO抑制可诱导病毒感染细胞产生干扰素，这应该导致对病毒的免疫反应增强。因此，从SCOV-2中对PLPRO的开发抑制剂非常感兴趣。14,20
文本挖掘、分子对接
RdRp 0.587302 0.087633 0.890853 0.065624 0.284112 NSP2 0.587302 0.046212 0.968646 0.036751 0.333196 N 蛋白 0.578125 0.083752 0.790443 0.02517 0.305663 NSP10 0.45122 0.017466 0.523294 0.039623 0.12841 ExoN 0.486842 0.014993 0.606035 0.036957 0.228533 NSP12 0.578125 0.059686 0.946454 0.036738 0.243958 NSP13 0.397849 0 0.272434 0.01722 0.128044 NSP9 0.513889 0.010905 0.629844 0.025474 0.183429 赫尔 0.45122 0.002244 0.355033 0.021652 0.040965
2023-2024 行动计划 - Ohio.gov
1. 简介 美国住房和城市发展部 (HUD) 每年通过社区发展综合拨款 (CDBG)、HOME 投资合作伙伴计划 (HOME) 和紧急解决方案拨款 (ESG) 向托莱多市 (COT)（指定授权城市和参与管辖区）分配资金。这些联邦资金由 HUD 提供给 COT，通过资助为低收入和中等收入人群提供就业机会的计划，同时提供负担得起、安全和卫生的住房，促进低收入和中等收入社区的发展。除了 CDBG、HOME 和 ESG 拨款外，住房和社区发展部 (DHCD) 还获得了社区稳定计划 (NSP) 刺激拨款（NSP1、NSP2 和 NSP3）。初始 NSP 资金已全部用完。NSP2 已与 HUD 正式结束。NSP1 和 NSP3 的项目收入将用于完成 2023 项目年度的拟议项目。 COT 使用各种资金来源完成含铅油漆危害控制。HUD 铅危害控制和健康住宅办公室 (OLHCHH) 向 COT 拨款 570 万美元，用于开发和管理含铅油漆危害控制和健康住宅计划。这项为期三年半的拨款于 2021 年 1 月 4 日开始，最初将于 2024 年 6 月 30 日结束，但 DHCD 预计将要求将执行期无偿延长至 2025 年 6 月 30 日。该计划的目标是向业主提供经济援助，以帮助控制有孕妇或 6 岁以下儿童居住的自住和出租住宅单元中的含铅油漆危害。OLHCHH 还提供了 1,000,000 美元的多年期资金，以试行该市的铅危害减少拨款计划和 NeighborWorks Weatherization 计划之间的合作示范。该拨款计划将铅危害缓解与防寒保暖和空气质量恢复相结合。该三年计划于 2021 年 7 月 21 日开始，并将于 2024 年 7 月 28 日结束。托莱多-卢卡斯地区卫生局还通过一份利用 BP-Husky 和解资金的三年合同获得了高达 1,140,000 美元的含铅油漆危害控制资金。合同于 2021 年 5 月 1 日开始，原定于 2023 年 3 月 25 日结束；但是，批准了为期两年的延期，期限为 2025 年 3 月 25 日。2023 年（第 49 个）计划年 (PY) 于 2023 年 7 月 1 日开始，是托莱多市 2020-2024 年五年综合计划的第四年。 2023 年（第 49 届）PY 年度行动计划描述了一项为期一年的战略战略，其中包括将从 HUD 获得的资金的预期用途。如果被接受，指定资金将帮助托莱多市政府利用其重要资源。利用这些资源，2020-2024 年五年综合计划中列出的目标将得以实现。这些目标是通过与社区协会协商、听取当地人的反馈以及对区域统计数据的评估而确定的。