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通过异质OATP预测OATP1B1的抑制剂...
有机阴离子运输多肽（OATP）对于肝药物摄取至关重要，影响了药物疗效和毒性。预测OATP介导的药物相互作用（DDIS）由于结构性数据有限和整个研究的实验性OATP抑制数据而具有挑战性。这项研究介绍了异质的OATP-rigand相互作用图神经网络（HOLI-GNN），这是一种新型的计算方法，将分子建模与图神经网络相结合，以增强OATP介导的药物抑制的预测。通过将配体分子特征与蛋白质配体相互作用数据相结合，Holi-GNN的表现优于传统的基于配体的方法。与基于ECFP和RDKIT的模型相比，HOLI-GNN的中位数F1和AUC得分分别为0.78和0.90，分别基于XGBoost（F1：0.68和0.78； AUC：0.70和0.75）。除了改善抑制预测之外，我们还表征了与抑制性药物相互作用相对于非抑制性药物相互作用的蛋白质残基，特别是突出了残基T42，F224，I353，F356和F386。我们推测这些疏水堆积残基或抑制作用的局部位置可能是竞争性抑制机制的重要方面。我们的模型增强了OATP抑制剂预测的性能，并批判性地提供了可解释的交互信息，以告知未来的机械调查。
通过异构 OATP 预测 OATP1B1 抑制剂...
会损害另一种药物的吸收，从而导致可能致命的药理作用。由于有关 OATP 抑制机制的信息有限，并且不同研究中的实验性 OATP 抑制数据不一致，因此预测 OATP 介导的 DDI 具有挑战性。本研究引入了异构 OATP-配体相互作用图神经网络 (HOLIgraph)，这是一种新颖的计算模型，它将分子建模与图神经网络相结合，以增强对药物诱导的 OATP 抑制的预测。通过将配体（即药物）分子特征与来自严格对接模拟的蛋白质-配体相互作用数据相结合，HOLIgraph 的表现优于仅依赖配体分子特征的传统 DDI 预测模型。HOLIgraph 在预测 OATP1B1 抑制剂时实现了超过 90% 的中位平衡准确度，明显优于纯基于配体的模型。除了改善抑制预测之外，用于训练 HOLIgraph 的数据还可以表征参与抑制药物-OATP 相互作用的蛋白质残基。我们确定了某些优先与抑制剂相互作用的 OATP1B1 残基，包括 I46 和 K49。我们预计此类相互作用信息将对未来对 OATP1B1 的结构和机制研究很有价值。科学贡献。HOLIgraph 通过将对接模拟得出的蛋白质-配体相互作用纳入图神经网络框架，为 DDI 预测引入了一种新范式。这种方法得益于 OATP1B1 的最新结构突破，与仅依赖配体特征的传统模型有很大不同。通过实现高预测准确性和揭示机制见解，HOLIgraph 为药物设计和 DDI 预测中的计算工具设定了新的轨迹。
Evotec提出了2023财年的结果，并宣布重点重点重点放在有利可图的增长上
每种过表达临床前物种的主要肝OATP转运蛋白（分别用于大鼠，狗或cynomolgus猴子的OATP1B2，OATP1B4或OATP1B1）可能有用，可用于了解分子是否是肝脏活性转运蛋白的抑制剂。通常不为IC 50数据背面的化合物进行，表明抑制人OATP1B1的正相互作用潜力是考虑在临时性物种中进行体内相互作用研究的赞助商（例如，cynomolgus monkey）3那么，了解分子对临床前物种OATP的体外抑制潜力是有益的，以便将其置于暴露和帮助解释数据的情况下。
Cyprotex临床前OATP摄取转运蛋白抑制事实表
在发现和全球开发药物方面的丰富经验，特别关注转化医学，早期药物开发和个性化医学。在大型和中型制药公司以及多家生物技术公司的经验。在许多治疗方式上工作，包括小分子，大分子，siRNA，细胞疗法和溶瘤病毒。在许多不同的疾病领域工作，包括免疫学，肿瘤学，皮肤病学，胃肠病学，心脏病学，神经病学和骨骼疾病。在多个生物标志物平台上的经验，包括遗传学，转录组学，蛋白质组学，代谢组学和成像。在生物制药行业的执行领导职务已有20多年了，从而使25多个计划晋升为首次人类研究。使用强大的科学背景与广泛的临床研究专业知识相结合，导致了多家公司早期药物开发的重大变化，包括使用生物标志物，自适应试验设计，贝叶斯统计数据和PK PD建模，以告知剂量预测。作为早期药物开发人员和首席医疗官的长期职业，在转化医学和个性化医疗保健方面拥有丰富的经验。与制药合作伙伴的多个合伙计划的经验，包括有关特定药物计划的多个指导委员会的会员资格以及技术开发方面的更广泛的多公司合作伙伴关系。建立了一个药物开发咨询组织，该组织在7年内已增长到40多英尺，作为2017年至2024年的多家生物技术公司的顾问，具有筹集资金，买卖和出售尽职调查，公司战略，业务发展战略的发展，并拥有一般管理，具有数据管理的一般管理，支持数据的创新和风险管理的深入知识和经验。
对吸入Seralutinib的1阶段的开放标签研究...
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VA Hudson Valley Health Carey System
缩写：AAE，每1000例预期的绝对效果； ACT，主动对照试验； AE，不利事件； ACVR1，激活素A型I型； ALK2，激活素受体样激酶2；同种异体造血干细胞移植；蝙蝠，最好的疗法； BCRP，乳腺癌抗性蛋白； DB，双盲； DD，双假人；差异，差异； ECOG，东部合作肿瘤学小组； EPO，红细胞生成素；人力资源，危险比； int，中级； IPS，国际预后评分系统； Jaki，Janus激酶抑制剂； MF，骨髓纤维化； MFSAF TSS-50在骨髓纤维化症状评估表中的基线降低50％； MMB，Momelotinib； MN，跨国公司； MOA，作用机理； NE，不可估计； ni，非劣势； OATP，有机阴离子运输多肽； OL，开放标签； OS，整体生存； PLT，血小板或血小板计数； PMF，原发性骨髓纤维化； PMN，多形核白细胞； PN，周围神经病； PS，性能状态；问，建议的评分，评估，开发和评估（等级）质量评级； RBC，红细胞； RCT，随机临床试验； rux，ruxolitinib; SMF，继发性骨髓纤维化； SUP，优越性； SVR，脾脏响应； SVR-35，SVR中的基线降低35％； Ti，输血独立性； TSS，总症状评分； ULN，正常
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