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Immunos Therapeutics扩展了iOS的I期临床试验...
Schlieren (Zurich Area), Switzerland – July 24, 2024 – ImmunOs Therapeutics AG, a biopharmaceutical company using its HLA-based technology platform to develop first-in-class and innovative therapeutics for the treatment of cancer and autoimmune diseases, today announced the expansion of its ongoing Phase I clinical trial of IOS-1002 in combination with MSD (Merck & Co., Inc.,美国新泽西州拉威（Rahway）的抗PD-1疗法，KeyTruda®（Pembrolizumab）用于治疗晚期实体瘤。这是旨在评估安全性，确定最佳剂量并评估iOS-1002的抗肿瘤活性并与KeyTruda结合使用KeyTruda（一种已建立的免疫检查点抑制剂）时，旨在评估安全性，确定最佳剂量并评估iOS-1002的抗肿瘤活性，并评估iOS-1002的抗肿瘤活性。“我们很高兴开设正在进行的I期临床试验的新部门，并将iOS-1002与世界领先的PD1抑制剂KeyTruda结合在一起，” Immunos Therapeutics委员会首席执行官兼执行董事长Reinhard Ambros博士说。“ ios-1002有可能增强KeyTruda的抗肿瘤活性，为晚期实体瘤患者提供了有希望的新治疗选择。这项试验是我们开发创新疗法来利用免疫系统对抗癌症的创新疗法的重要里程碑。” “ iOS-1002与KeyTruda的组合代表了一种创新的癌症治疗方法，通过靶向多种抑制性检查点受体来利用这两种疗法的优势，” Peter MacCallum Cancer Center of Melbourne Center of Melbourne Center at Australia澳大利亚澳大利亚澳大利亚澳大利亚澳大利亚，研究员Stephen Luen博士说有关更多信息，请访问www.immunostherapeutics.com。“我们期待评估治疗选择有限的晚期癌症患者的最佳治疗方法。” iOS-1002是一种新型的多功能免疫疗法，用于治疗晚期实体瘤，同时靶向多个免疫检查点。它基于靶向LILRB1（ILT2），LILRB2（ILT4）和KIR3DL1的天然存在的人类白细胞抗原（HLA）。旨在激活先天和适应性免疫细胞，它调节肿瘤微环境，有可能增强现有处理（如KeyTruda）的有效性。通过结合这两种疗法，Immunos Therapeutics旨在改善患者预后，并扩大与晚期实体瘤作斗争的个体的治疗选择。Immunos Therapeutics致力于促进iOS-1002的临床发展，并探索其改善癌症患者生活的潜力。KeyTruda®是Merck Sharp＆Dohme LLC的注册商标，这是美国新泽西州Rahway的子公司Merck＆Dohme LLC。
美国癌症研究学会联合会
PR001 肿瘤内 B 细胞对三级淋巴结构的抗肿瘤免疫反应至关重要：STING 和 LTβR 活化对胰腺癌的影响。Maxwell Duah。约翰霍普金斯医学院约翰霍普金斯儿童医院，佛罗里达州圣彼得堡，美国。PR002 T 细胞接合剂疗法影响肿瘤微环境中 T 细胞的空间分布和表型。Billy Tomaszewski。基因泰克，加利福尼亚州南旧金山，美国。PR003 腺苷信号通路中的前馈回路驱动髓系介导的前列腺癌对免疫检查点抑制的抗性。Aram Lyu。弗雷德哈钦森癌症中心，华盛顿州西雅图，美国。PR004 癌细胞内在的 SSBP4 通过促进胆固醇生物合成实现肿瘤免疫逃避。Peiqi Ou。安进公司，加利福尼亚州南旧金山，美国。 PR005 对抗直肠癌中的腺苷 (ADO) 以改善 RT 对免疫检查点阻断的反应：一项试验，以测试短期放疗后化疗与 PD1 (AB122) 和 ADO 双受体 (AB928) 拮抗剂的安全性和有效性。Encouse Golden。威尔康奈尔医学院，纽约州纽约，美国。PR006 在 SWOG S1512 中用单一药物抗 PD-1 治疗的硬化性黑色素瘤患者的黑色素瘤特异性生存率高。Kari kendra。俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心，俄亥俄州哥伦布，美国。PR007 从临床样本中分离的异型 CD8 T 细胞簇是独特的且具有丰富的抗肿瘤活性。Daniel Peeper。荷兰癌症研究所，阿姆斯特丹，荷兰。PR008 CD4 + T 细胞静息和活化由状态特异性调控基因的集中控制实现。Maya Arce。加利福尼亚大学旧金山分校，加利福尼亚州旧金山，美国。PR009 使用单一大规模流程生成针对广泛 KRAS 热点新抗原的 T 细胞反应作为过继细胞疗法或 TCR 发现的基础。维克拉姆·朱尼贾。BioNTech US, Inc，马萨诸塞州剑桥，美国。PR010 CD8+ T 细胞中的全基因组 CRISPR 筛选确定 cullin-RING E3 泛素连接酶复合物是长期效应功能的负调节剂。贾斯汀·萨科。加利福尼亚大学洛杉矶分校，加利福尼亚州洛杉矶，美国。PR011 突变 NRAS“公共”新抗原的免疫原性概况和治疗靶向。伊纳基·埃特克斯贝里亚。纪念斯隆凯特琳癌症中心，纽约州纽约，美国。
嵌合抗原受体T细胞疗法
“免疫疗法”的开端可以说可以追溯到古埃及人。，他们像1800年代中期一样，像詹姆斯·佩吉特（James Paget），威廉·布希（Wilhelm Busch）和弗里德里希·费利森（Friedrich Fehleisen）一样，观察到一些癌症患者在感染后经历了肿瘤的消退。到1800年代后期，威廉·科利（William Coley）的“免疫疗法之父”开始进行注射，该注射是由死去的链球菌和塞拉蒂亚·马斯科斯（Serratia Marcescens）组成的，是一种免疫疗法的粗糙形式。他的工作是由他的女儿海伦·科利·瑙斯（Helen Coley Nauts）和劳埃德·旧的。Old致力于杆菌Calmette-guérin疫苗的抗肿瘤作用，并获得了“现代癌症免疫学之父”的名称。如今，免疫疗法的领域已在针对癌症的战争中提供了几支新的军备。这些包括使用单克隆抗体，细胞因子疗法（干扰素-α[IFN-α]和介毒素2 [IL-2]），免疫检查点抑制剂（抗CTLA-4，抗PD1和抗PD-L1），抗PD-L1，癌症/talimoge-pareme-parer-parer-parer-paremoigeNim-paremogogeNim-pare，共刺激性分子和收养细胞疗法（ACT）。建立在基因工程和分子生物学的十字路口上，ACT可以具有各种类型：肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗，T细胞受体（TCR）工程T细胞疗法，天然杀伤剂治疗，或嵌合抗原受体（CAR）T-Cell治疗。其中，汽车T细胞受到了最大的关注，并表现出了最大的希望。在TIL治疗中，从患者的肿瘤活检标本中提取了TIL，然后与暴露于患者肿瘤中存在的新抗原的自体性细胞共培养。tils，使用IL-2在体外扩展，然后将其注入患者。TIL治疗在黑色素瘤，结直肠癌和乳腺癌中表现出了一些希望。 TCR T细胞疗法比TIL治疗的侵入性较小，因为所需的淋巴细胞来自患者的外周血，并且比TIL更加增殖。 提取，纯化和激活后，T细胞为TIL治疗在黑色素瘤，结直肠癌和乳腺癌中表现出了一些希望。TCR T细胞疗法比TIL治疗的侵入性较小，因为所需的淋巴细胞来自患者的外周血，并且比TIL更加增殖。提取，纯化和激活后，T细胞为
ariD2突变可能会导致皮肤黑色素瘤患者的不同结果
干旱基因编码SWI/SNF染色质重塑复合物的亚基，并经常在人类癌症中突变。我们研究了黑色素瘤患者的干旱突变，分子特征和临床结局之间的相关性。皮肤黑色素瘤样品（n = 1577）。在干旱基因（ARID1A/2/1b/5b）中，通过致病/可能的致病突变对样品进行分层。PD-L1表达。肿瘤突变负担（TMB） - - 定义为≥10个突变/mb。转录组特征可预测对免疫检查点抑制剂的反应 - 牙牙γ和T细胞发炎得分。实际总体生存（OS）信息是从保险索赔数据中获得的，从组织收集时间到上次接触日期，Kaplan-Meier估算得出。Mann – Whitney U，Chi-square和Fisher精确测试在适当的情况下应用，P值调整为多次比较。arid2突变更为普遍（11.0％：n = 451 vs 2.8％：n = 113），并同时使用ARID1A / ARID2突变在1.1％（n = 46）样品中。ARID mutations were associated with a high prevalence of RAS pathway mutations— NF1 ( ARID1A , 52.6%; ARID2 , 48.5%; ARID1A/2 , 63.6%; and ARID-WT, 13.3%; p < 0.0001) and KRAS ( ARID1A , 3.5%; ARID2 , 3.1%; ARID1A/2 , 6.5%; and ARID-WT, 1.0%; p = 0.018）），尽管BRAF突变在干旱熔化的队列中不太常见（ARID1A，31.9％； ARID2，35.6％； ARID1A/2，26.1％；和ARID-WT，50.4％; P <0.0001）。tmb-high在干旱突变的样品中更为常见（ARID1A，80.9％； ARID2，89.9％； ARID1A/2，100％； ARID-WT，49.4％； P <0.0001），而PD-L1阳性相似ARID-WT，44.9％； p = 0.109）。与ARID-WT相比，ARID1A突变患者的DMMR/MSI-H患病率更高（2.7％vs 0.2％，P = 0.030）。与ARID-WT相比，在ARID2突出的样品中，IFN-γ和T细胞特征的中值更高（IFN-γ： - 0.15 vs-0.21，p = 0.0066; t-cell：23.5 vs-18.5，p = 0.041）。ARID2突变患者的生存率提高了。 （HR：1.22（95％CI 1.0-1.5），p = 0.022）。与ARID -WT相比，使用抗PD-1治疗的ARID2突变没有观察到其他OS益处。干旱突变患者的黑色素瘤患者表现出与ICI反应相关的标志物的较高患病率，包括TMB-H和免疫相关的特征。我们的数据还表明，与抗PD1治疗无关，ARID2突变患者的生存结果改善。
社论：癌症的靶向免疫治疗
癌症的靶向免疫疗法是一个不断涌现新创新和显著成功的领域。本期杂志发表了许多论文，阐述了这些成功案例，更重要的是阐述了可能对进一步治疗进展至关重要的新方法或关键见解。有几篇论文评估了有关免疫检查点抑制剂 (ICI) 在癌症治疗中不断增长的文献。Sun 等人对 ICI 使用的文献计量研究包括对 ICI 使用的历史演变的描述（Sun 等人）。他们讨论了在癌症免疫疗法中使用抗 PD1/PDL1 抗体进行免疫检查点阻断的研究趋势。他们使用直接引用随机对照试验网络表明，这些疗法的发展对许多癌症的治疗具有变革性。这篇论文提供了一个很好的历史视角，其他评估 ICI 的文章都可以放在其中。Xue 等人评估了 ICI 的疗效与性别之间的关联（Xue 等人）。他们对 12,675 名非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行的荟萃分析显示，ICI 显著改善了男性和女性的总生存期和无进展生存期，且两性之间没有统计学差异。然而，他们也指出，与化疗相比，NSCLC 患者的免疫疗法具有更多的治疗中出现的不良事件，并且数据不足以比较性别以了解不良事件发生频率的任何潜在差异。Feng 等人对 7 项 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 抑制剂联合治疗的研究进行了荟萃分析（Feng 等人）。他们发现，联合治疗比其他癌症治疗方法具有更长的无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和更好的客观缓解率 (ORR)。他们还指出，恶性肿瘤患者的 PFS 与 PD-L1 表达呈正相关。这些研究记录了 ICI 在癌症治疗中已经产生的巨大影响。展望未来，Huang 等人评估免疫检查点抑制剂在一线治疗中的现状和未来预测（Huang 等人）。他们主要针对 NSCLC，回顾了癌症免疫治疗的发展历史，总结了作用机制，并根据最近的一线试验结果，提出了一种用于治疗 NSCLC 患者的潜在一线免疫治疗策略。同样具有前瞻性的 Varayathu 等人评估了增强 ICI 疗效的联合策略及其对转化研究的影响（Varayathu 等人）。评估的组合包括常规化疗药物、节拍化疗、沙利度胺及其衍生物、表观遗传治疗、靶向治疗、DNA 损伤修复抑制剂、其他小分子抑制剂、抗肿瘤抗体、激素疗法、多检查点抑制剂、微生物组疗法，溶瘤病毒、放射疗法、针对髓系抑制细胞的药物、针对 Treg 的药物、针对肾素-血管紧张素系统的药物、针对自主神经系统的药物、二甲双胍等。这些令人兴奋的组合疗法对癌症患者来说大有裨益。
免疫检查点抑制剂诱发的表皮坏死松解症
1. Johnson DB、Nebhan CA、Moslehi JJ、Balko JM。免疫检查点抑制剂：毒性的长期影响。Nat Rev Clin Oncol。2022；19：254-67。2. Sullivan RJ、Weber JS。检查点抑制剂的免疫相关毒性：机制和缓解策略。Nat Rev Drug Discov。2022；21：495-508。3. Quach HT、Johnson DB、LeBoeuf NR、Zwerner JP、Dewan AK。免疫检查点抑制剂引起的皮肤不良事件。J Am Acad Dermatol。2021；85：956-66。 4. Maloney NJ、Ravi V、Cheng K、Bach DQ、Worswick S。Stevens-Johnson 综合征和检查点抑制剂引起的毒性表皮坏死松解症样反应：系统评价。Int J Dermatol。2020；59：e183-8。5. Harr T、French LE。毒性表皮坏死松解症和 Stevens-Johnson 综合征。Orphanet J Rare Dis。2010；5：39。6. Frantz R、Huang S、Are A、Motaparthi K。Stevens-Johnson 综合征和毒性表皮坏死松解症：诊断和治疗综述。Medicina (Mex)。2021；57：895。7. Antonia SJ、Gettinger S、Goldman J、Chow LQ、Juergens R、Borghaei H 等人。一线 Nivolumab（抗 PD-1；BMS-936558，ONO-4538）和 Ipilimumab 在非小细胞肺癌 (NSCLC) 转移性非小细胞肺癌中的安全性和有效性。Int J Radiat Oncol。2014；90：S32-3。8. Goldinger SM、Stieger P、Meier B、Micaletto S、Contassot E、French LE 等。抗 PD-1 治疗期间的细胞毒性皮肤药物不良反应。Clin Cancer Res。2016；22：4023-9。9. Nayar N、Briscoe K、Penas P。Ipilimumab 难治性转移性黑色素瘤患者出现与 Nivolumab 相关的毒性表皮坏死松解症样反应和严重卫星细胞坏死。J Immunother。 2016；39：149–52。 10. Pathria M、Mundi J、Trufant J。服用易普利姆玛患者出现史蒂文斯-约翰逊综合征的病例。 Int J 案例代表图像。 2016；7:300。 11. Demirtas S、Aridi LE、Acquitter M、Fleuret C、Plantin P。莱尔抗 PD1 致命进化综合征。 Ann Dermatol Vénéréologie。 2017；144：65–6。 12. Dika E、Ravaioli GM、Fanti PA、Piraccini BM、Lambertini M、Chessa MA 等。伊匹单抗治疗转移性黑色素瘤期间的皮肤不良反应：一项前瞻性研究。欧洲皮肤病学杂志。 2017；27：266–70。 13. Ichiki Y、Iwanami T、Kakizoe K、Hamatsu T、Suehiro T、Yoneda K 等。用纳武单抗治疗的晚期或术后复发非小肺癌病例分析。 J UOEH。 2017；39：291–7。 14. Ito J、Fujimoto D、Nakamura A、Nagano T、Uehara K、Imai Y 等。阿瑞吡坦用于治疗难治性纳武利尤单抗引起的瘙痒。肺癌。 2017；109：58-61。 15. Saw S，Lee HY，Ng QS。帕博利珠单抗在非黑色素瘤患者中诱发史蒂文斯-约翰逊综合征。欧洲癌症杂志。 2017；81：237–9。 16. Vivar KL, Deschaine M, Messina J, Divine JM, Rabionet A, Patel N 等.表皮程序性细胞死亡-配体 1 表达
解锁OPM-383的潜力：一种新颖的LRRK2 ...
细胞LRRK2激酶活性是使用Invitrogen的Lanthascreen技术测量的。SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞用HG2019S或HWT LRRK2转染。 在小鼠成纤维细胞3T3细胞系中测量 LRRK2 PS935/总LRRK2比，以评估LRRK2激酶抑制。 OPM-383报告了细胞IC50值（NM）。 使用辐射蛋白激酶测定（Panqinase®活性测定）来测量所选蛋白激酶面板的激酶活性。 OPM-383溶解在1％DMSO的适当矩阵中。 在细胞色素P450抑制分析中研究了七个主要的细胞色素P450同工型（CYP1A，CYP2B6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4）。 OPM-383溶解在1％Tween 80和1％HPMC中，并通过口服途径给药。 在给药后，在不同时间处死啮齿动物。 使用LC/MS-MS方法对OPM-383进行了定量。 OPM-383（5 µM）脑中的蛋白结合在4H使用UPLVC/MS-MS孵育后进行分析。 在英国Cyprotex评估了体外代谢，渗透性和蛋白质结合的体外代谢。 HERG研究是在Cerep进行的；法国。 OPM-383溶解在1％Tween 80中，1％HPMC溶于水中，并通过口头途径以50 mg/kg的速度进行CD1。 在给药后九十分钟后，迅速剖析了小鼠，并在液氮中迅速解剖血液，脑和肾脏。 用于免疫印迹程序，使用针对PS935和总LRRK2的抗体。 MC-38细胞被接种到C57BL/6小鼠中。SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞用HG2019S或HWT LRRK2转染。LRRK2 PS935/总LRRK2比，以评估LRRK2激酶抑制。细胞IC50值（NM）。使用辐射蛋白激酶测定（Panqinase®活性测定）来测量所选蛋白激酶面板的激酶活性。OPM-383溶解在1％DMSO的适当矩阵中。在细胞色素P450抑制分析中研究了七个主要的细胞色素P450同工型（CYP1A，CYP2B6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4）。OPM-383溶解在1％Tween 80和1％HPMC中，并通过口服途径给药。啮齿动物。使用LC/MS-MS方法对OPM-383进行了定量。OPM-383（5 µM）脑中的蛋白结合在4H使用UPLVC/MS-MS孵育后进行分析。在英国Cyprotex评估了体外代谢，渗透性和蛋白质结合的体外代谢。HERG研究是在Cerep进行的；法国。 OPM-383溶解在1％Tween 80中，1％HPMC溶于水中，并通过口头途径以50 mg/kg的速度进行CD1。 在给药后九十分钟后，迅速剖析了小鼠，并在液氮中迅速解剖血液，脑和肾脏。 用于免疫印迹程序，使用针对PS935和总LRRK2的抗体。 MC-38细胞被接种到C57BL/6小鼠中。HERG研究是在Cerep进行的；法国。OPM-383溶解在1％Tween 80中，1％HPMC溶于水中，并通过口头途径以50 mg/kg的速度进行CD1。在给药后九十分钟后，迅速剖析了小鼠，并在液氮中迅速解剖血液，脑和肾脏。用于免疫印迹程序，使用针对PS935和总LRRK2的抗体。MC-38细胞被接种到C57BL/6小鼠中。蛋白质印迹检测和定量，并计算LRRK2 PS935/总LRRK2比例以比较LRRK2激酶抑制剂剂量与媒介物组相比。当肿瘤肿块达到75mm³时，将小鼠随机分配以接受OPM-383（50和100 mg/kg，口服，本次），抗PD1抗体（10 mg/kg，IP，每周两次）或组合。用OPM-383处理通过胃管通过口服烤（PO）进行治疗。给药量为10 mL/kg，调整为最新的个体体重。抗PD-1处理被注入腹膜腔（IP）。 动物治疗35天。 OPM-383使用Sengine-Paris®平台在患者衍生的类器官中进行了评估。 使用声液体处理机器人在第一天对细胞进行处理，不同浓度范围为0.32至10 µm。 在第六天，相对于车辆处理的井，每个孔中的细胞活力是一个百分比确定的。 为了评估药物敏感性，对药物反应曲线的AUC数据进行了分层聚类。 因此，Sengine确定了阈值（SPM），以定义分子在器官中的活性。 如果SPM> 9，则认为类器官对药物敏感，而SPM <9表示耐药性。抗PD-1处理被注入腹膜腔（IP）。动物治疗35天。OPM-383使用Sengine-Paris®平台在患者衍生的类器官中进行了评估。使用声液体处理机器人在第一天对细胞进行处理，不同浓度范围为0.32至10 µm。在第六天，相对于车辆处理的井，每个孔中的细胞活力是一个百分比确定的。为了评估药物敏感性，对药物反应曲线的AUC数据进行了分层聚类。因此，Sengine确定了阈值（SPM），以定义分子在器官中的活性。如果SPM> 9，则认为类器官对药物敏感，而SPM <9表示耐药性。