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重组小鼠FLT3L无载体
描述 小鼠 FLT3L 最初是从鼠 T 细胞系 P7B-0.3A4 克隆出来的；人类和小鼠 FLT3L 蛋白有 72% 的氨基酸相同性。FLT3L 是合成的 I 型膜结合蛋白，经切割后可变成可溶性生长因子。此外，据报道，由于可变剪接，可溶形式的 FLT3L 也存在。TACE (ADAM17) 在 FLT3L 胞外域脱落中起关键作用；事实上，缺乏 TACE 的小鼠的血清 FLT3L 水平会降低。FLT3L 对两种主要树突状细胞 (DC) 亚群的发育至关重要：常规树突状细胞 (cDC) 和浆细胞样树突状细胞 (pDC)。树突状细胞发育或数量的变化会改变 T 细胞免疫力和耐受性。 DCs 和 Tregs 之间的反馈回路通过 FLT3L 进行调节，因为研究表明，DC 扩增引起的 Tregs 增加会延迟小鼠 1 型自身免疫性糖尿病和 IBD 的发病。此外，FLT3L 促进 Tregs 的形成，从而降低小鼠抗原诱发性关节炎的严重程度。类风湿性关节炎 (RA) 患者的滑液中 FLT3L 升高，FLT3L 已被纳入预测可能发展为 RA 的临床前标志物组。疟原虫感染触发的先天传感通路通过 FLT3L 释放调节 DC 稳态和适应性免疫。在疟原虫感染期间，人类和小鼠体内检测到高水平的 FLT3L 和增加的 DCs。
炎症小体对流感的反应活性......
死亡和 959,000 例流感相关住院病例（ Rolfes 等人，2019 年）。根据美国疾病控制与预防中心 (CDC) 的数据，大约 90% 的流感相关死亡和 70% 的报告住院病例发生在 65 岁以上的成年人中（ Rolfes 等人，2019 年）。老年人因免疫衰老而遭受流感及其潜在合并症的加剧，免疫衰老是与年龄相关的免疫细胞生物学固有变化的集合，导致 B 细胞和 T 细胞免疫反应减弱（ Crooke 等人，2019a；Crooke 等人，2019b）。免疫衰老不仅限制了对自然感染的免疫反应，而且损害了对疫苗接种的反应，从而阻碍了针对季节性流感的主要预防策略。尽管疫苗制剂是专门为改善老年人的免疫反应而设计的，但这些疫苗诱导的流感特异性抗体滴度通常仍然低于接种标准剂量三价流感疫苗 (TIV) 的年轻成人 (Goodwin 等人，2006 年；Chen 等人，2011 年)。免疫衰老以一系列复杂的生物学变化为标志，这些变化显然会影响适应性免疫；然而，人们对与年龄相关的先天免疫系统变化的理解或特征了解甚少。在流感背景下研究这种现象的有限数量的研究表明，细胞因子产生失调是与不良免疫结果相关的主要因素之一。 Sridharan 等人观察到老年浆细胞样树突状细胞 (pDC) 在受到流感病毒刺激后，IFN 型和 IFN III 型分泌减少 Sridharan et al. (2011)，并且还报道了细胞因子反应减少和流感特异性抗体滴度之间的相关性 ( Panda et al., 2010 )。在老年人的髓样树突状细胞 (mDC) 和 pDC 中接受 Toll 样受体 (TLR) 刺激后，IL-6、TNF-α、IL-12p40 和 IFN-α 的产生显著减少，这表明 TLR 功能失调和流感抗体反应之间存在密切关联 ( Panda et al., 2010 )。虽然这些研究强调了衰老过程中先天免疫的重要方面，但目前尚不清楚免疫衰老对流感病毒的先天免疫反应的影响程度。炎症小体是一类由 NOD 样受体 (NLR) 组成的多聚体复合物，负责某些先天细胞因子（例如 IL-1 β、IL-18）的酶促加工和成熟 (Schroder 和 Tschopp，2010)，研究发现，炎症小体复合物对甲型流感病毒的识别对于建立保护性适应性免疫至关重要 (Ichinohe 等人，2009)。炎症小体通过两种不同的信号事件识别细胞内病原体或其他细胞应激源，从而被激活。在流感病毒中，TLR7 识别病毒 RNA 导致 NF- κ B 介导炎症细胞因子前体的表达（信号 1），而流感病毒 M2 蛋白或 PB1-F2 聚合酶刺激炎症小体复合物中 NLRP3（NOD-、LRR- 和吡啶结构域蛋白 3）的激活（信号 2）（Ichinohe 等人，2010 年；McAuley 等人，2013 年）。炎症小体的激活
钻井超速地热能 - 喀斯喀特研究所
超级岩石（SHR）地热能系统的钻井和井结构的研究边界 - 可再生，基本负荷电力通过在深处（> 5 km）循环水，热（> 374°C）岩石产生 - 稳步前进。在多晶钻石碳化物（PDC）钻头设计中的最新成就，提高了穿透速率（ROP）到硬岩中的成就，并且隔热钻孔的开发表明，SHR地热项目的深入钻井正处于不可通知的地平线上。但是，在敌对地下地质环境中，几个关键的技术差距仍然阻碍了深入钻探的方式。技术公司和实验室必须在专门的钻机，位技术，高温下井工具和温度管理设备方面取得快速的进步。目前，这些钻井系统以及进入深层岩层所需的时间 - 创造了巨大的项目成本。要将SHR Geothermal带入商业生存能力，技术公司和实验室必须迅速开发，测试和部署新技术。本报告回顾了最先进的深度地热钻井和井建筑技术，确定了现有的技术差距，并提出了克服这些差距的策略。从理论到商业上可扩展的1-9之间，每种技术都有1-9之间的技术准备水平（TRL）。总体而言，我们发现可以通过部署现有技术的组合来钻孔地热井，并且SHR钻孔的技术挑战是可以克服的。经济挑战是这些钻井系统的可用性有限和测试的函数，随着SHR地热工业的扩展，这两者都会减少。这些技术共有的一阶差距是缺乏在场地和受控实验室条件下获得SHR条件的机会。没有开放式实验设施和试点站点，这些技术将无法进行迭代的改进，以脱离风险的SHR钻探和推动行业前进。
BTS-GAN
乳腺肿瘤是乳腺癌诊断最突出的指标之一。精确的肿瘤分割对于提高乳腺癌检测的准确性至关重要。医生对 MRI 扫描的评估非常耗时，需要大量的人力和专业知识。此外，传统的医学分割方法通常需要先验信息或手动特征提取，导致诊断具有主观性。因此，开发一种自动图像分割方法对于临床应用至关重要。这项工作提出了 BTS-GAN，一种在磁共振成像 (MRI) 扫描中使用条件 GAN (cGAN) 的自动乳腺肿瘤分割过程。首先，我们使用编码器-解码器深度网络作为生成器，并在编码器和解码器之间使用跳跃连接，以提高定位效率。其次，我们利用并行扩张卷积 (PDC) 模块来保留各种大小肿块的特征并有效提取有关肿块边缘和内部纹理的信息。第三，在 cGAN 的损失函数中加入了额外的分类相关约束，以缓解基于分类的图像到图像 (I2I) 翻译任务中难以收敛的挑战。我们提出的模型的生成器端学习检测肿瘤并构建二值掩码，而鉴别器学习区分地面真实和合成掩码，从而驱动生成器生成尽可能真实的掩码。实验结果表明，我们的 BTS-GAN 对于乳腺肿瘤分割更有效、更可靠，并且在公开可用的 RIDER 乳腺癌 MRI 数据集上的 IoU 和 Dice 系数方面优于其他分割技术。我们提出的模型分别实现了 77% 和 85% 的平均 IoU 和 Dice 得分。2022 作者。由 Elsevier BV 代表卡拉布克大学出版 这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可 ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ) 的开放获取文章。
青藏高原胃癌患者的临床和分子特征
胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤和第三大致死性癌症（2018 年死亡人数为 738,000 人）。由于组织学和肿瘤内异质性，其分子特征分析变得复杂。此外，先前的研究表明，胃癌的发病率表现出广泛的地理差异。青藏高原 (QTP) 是中国最大、最高的地区，是全球重要的生物多样性热点地区之一。为了更好地了解胃癌的发病机制并提供专门针对青藏高原患者的靶向治疗策略，我们从青海省人民医院的 30 名原发性胃腺癌患者中收集了肿瘤和血液样本。我们讨论了这些患者的临床和分子特征，这些特征归因于该地区的独特特征，包括高海拔（平均海拔高度约为 4,000 米）、多民族群体和特定的生活方式或习惯（如吃太多牛羊肉、有酒精和香烟问题等）。通过与从 TCGA 数据门户收集的西方胃癌患者进行比较，提出了青藏高原患者的一些独特特征。它们包括年轻人发病率高，大多数肿瘤位于体内，大多数 SNP 在第 7 条染色体上检测到，以及少数民族和汉族之间的分子图谱非常不同。这些特点将为提高青藏高原胃癌诊断和预后的有效性提供前所未有的机会。此外，为了针对这 30 名患者提出专门设计的靶向治疗方案，我们引入了一个经过调整的基于内核的学习模型和 462 个患者来源的肿瘤细胞 (PDC) 的药物基因组学数据汇编，这些数据说明了癌症患者不同的遗传和分子背景。总之，我们的研究为更好地了解 QTP 中胃癌的机制并指导针对患者的最佳定制治疗提供了巨大的机会。
钻井超速地热 - 喀斯喀特研究所
超级岩石（SHR）地热能系统的钻井和井结构的研究边界 - 可再生，基本负载电力通过在深处（> 5 km）循环水，热（> 374°C）岩石的产生 - 稳步前进。在多晶钻石碳化物（PDC）钻头设计中的最新成就，提高了穿透速率（ROP）到硬岩中的成就，并且隔热钻孔的开发表明，SHR地热项目的深入钻井正处于不可通知的地平线上。但是，在敌对地下地质环境中，几个关键的技术差距仍然阻碍了深入钻探的方式。技术公司和实验室必须在专门的钻机，位技术，高温下井工具和温度管理设备方面取得快速的进步。目前，这些钻井系统以及进入深层岩层所需的时间 - 创造了巨大的项目成本。要将SHR Geothermal带入商业生存能力，技术公司和实验室必须迅速开发，测试和部署新技术。本报告回顾了最先进的深度地热钻井和井建技术，确定了现有的技术差距，并提出了克服这些差距的策略。从理论到商业上可扩展的1-9之间，每种技术都有1-9之间的技术准备水平（TRL）。总体而言，我们发现可以通过部署现有技术的组合来钻孔地热井，并且SHR钻孔的技术挑战是可以克服的。经济挑战是这些钻井系统的可用性有限和测试的函数，随着Shr地热行业的扩展，这将减少。这些技术共有的一阶差距是缺乏在场地和受控实验室条件下获得SHR条件的机会。没有开放式实验设施和试点站点，这些技术将无法进行迭代的改进，以脱离风险的SHR钻探和推动行业前进。
揭露新承诺：扩大抗体 - 药物缀合物的抗原景观
在本期的临床癌症研究中，约翰逊和联盟（1）报告了CX-2029的第一个人类I期研究的剂量降低结果，CX-2029是一种新型探险药物偶联物（PDC），靶向转铁蛋白受体1（TFR1/CD71）。这项工作是第一个在临床上验证CD71作为抗体 - 药物缀合物（ADC）的新靶标。ADC的承诺依赖于通过接头连接到细胞毒性有效载荷的肿瘤抗体的概念。在抗原结合后，ADC被内在化，链接器的裂解发生，有效载荷介导的细胞死亡将发生。这种治疗方式具有提高效率的潜力，同时限制了常规化学疗法的毒性，总体上增加了常规药物的治疗指数。尽管在过去几十年中几百个ADC进入了该诊所，但截至2021年4月，FDA仅批准了10个ADC，在过去的两年中，其中的五年批准了其中的五年。多个组件必须对齐才能建立成功的ADC：靶抗原选择，抗体构建体，接头稳定性以及有效载荷共轭和效力。所有这些领域都是领域重要发展的主题（图1）。到目前为止，一个重要的局限性是抗原选择，因为与血液学肿瘤不同，大多数实体抗原是相关的肿瘤，而不是肿瘤，因此有效载荷递送到正常组织已限制了ADC的治疗指数。因此，在该领域，很明显地需要开发以扩大ADC的抗原光谱。这是一个例子，是bivatuzumab，一种靶向CD44V6的ADC，一种受体大量存在于头和颈部鳞状细胞癌中，但同时在正常的角质形成细胞上，导致I期试验期间致命的皮肤毒性（2）。它值得注意的是，到目前为止，在10个ADC中，只有4种在靶向三种抗原的实体瘤中批准，该抗原，建立了良好的HER2（Trastuzumab Emtansine和Trastuzumab deruxtecan）和最近的Trop2和最近的Trop2（Sacituzumab Govitecan）和nectin4（sacituzumab govitecan）和nectine4（Enectine4）
基于宏基因组学的烟熏三文鱼能力测试......
1 博洛尼亚大学物理与天文学系，意大利博洛尼亚 40127；claudia.sala3@unibo.it 2 丹麦技术大学国家食品研究所基因组流行病学研究组，Kemitorvet, DK-2800 Kgs, 2800 Lyngby，丹麦；hamr@food.dtu.dk (HM)；tnpe@food.dtu.dk (TNP)；casper.sahl.poulsen@sund.ku.dk (CP)；fmaa@food.dtu.dk (FMA)；rshe@food.dtu.dk (RSH)；sjpa@food.dtu.dk (SJP) 3 德国联邦风险评估研究所生物安全部，德国柏林 12277； Josephine.gruetzke@bfr.bund.de 4 高致病性病毒，ZBS 1，生物威胁和特殊病原体中心，罗伯特·科赫研究所，13353 柏林，德国；BrinkmannA@rki.de（AB）；NitscheA@rki.de（AN） 5 APC 爱尔兰微生物组和 Vistamilk，Teagasc 食品研究中心，Moorepark，T12 YN60 Co. Cork，爱尔兰；paul.cotter@teagasc.ie（PDC）；fiona.crispie@teagasc.ie（FC） 6 监测和实验室服务部，动物和植物健康机构，APHA Weybridge，Addlestone，Surrey，KT15 3NB，英国；Richard.Ellis@apha.gov.uk 7 博洛尼亚大学实验、诊断和专科医学系，40127 博洛尼亚，意大利； gastone.castellani@unibo.it 8 欧洲分子生物学实验室、欧洲生物信息学研究所、Wellcome Genome Campus、Hinxton、Cambridge CB10 1SD、英国；amid@ebi.ac.uk 9 国家兽医研究所，Ulls väg 2B, 75189 Uppsala，瑞典；mikhayil.hakhverdyan@sva.se 10 微生物实验室，CEDEX 03, 44311 Nantes，法国；soizick.le.guyader@ifremer.fr (SLG)；julien.schae ffi er@ifremer.fr (JS) 11 博洛尼亚大学农业与食品科学系，40064 Ozzano dell'Emilia，意大利； gerardo.manfreda@unibo.it 12 流行病学和微生物基因组学，国家卫生实验室，L-3555 Dudelange，卢森堡；joel.mossong@lns.etat.lu (JM)；catherine.ragimbeau@lns.etat.lu (CR) 13 南洋理工大学食品技术中心 (NAFTEC)，南洋理工大学 (NTU)，62 Nanyang Dr，新加坡 637459，新加坡；jschlundt@ntu.edu.sg (JS)；moon.tay@ntu.edu.sg (MYFT) 14 博洛尼亚大学兽医学系，Via Tolara di Sopra 50，40064 Ozzano dell'Emilia，意大利 * 通讯地址：alessandra.decesare@unibo.it
PQA测量概述
PQA测量PQA测量的概述类型有三种类型的PQA措施：绩效指标，监视措施和质量改进指标。只有PQA绩效指标才能在问责计划中使用，并且仅用于预期的归因水平。PQA措施分为四个领域：依从性，适当的药物使用，药物安全和药物管理服务。大多数PQA措施用于评估健康计划绩效。PQA还制定了一套药房措施，用于评估药房性能和质量改进。绩效指标旨在评估医疗保健过程，中级结果或结果的质量。PQA绩效指标可用于问责计划（例如，公开报告，基准测试，外部比较，绩效付款）。示例包括PQA认可的绩效指标，所涵盖的天数：他汀类药物和他汀类药物在糖尿病患者中使用。监测措施旨在促进标准化的文件和医疗保健过程，中级结果或结果的报告。监视措施可用于标准化报告要求，以进行监视或监视目的，但不能用于问责计划。一个例子是监测措施，药物治疗问题解决方案。质量改进指标[QIIS]旨在评估人群/组织内基线的医疗保健过程，中级结果或结果的改进。复合措施评估遵守糖尿病，高血压和胆固醇的药物。pqa qiis可用于自我评估（例如，内部质量改进），不需要使用标准化报告。示例包括由PQA批准的QII，提供MTM服务后出院后出院和患者的再入院，提供了医院后MTM服务。健康计划措施依从性依从性措施检查了个人对药物治疗的特定类别的处方主张。覆盖天数（PDC）的比例是测量药物依从性的首选方法；因此，PQA使用此方法进行措施，以评估患者对重要的慢性药物疗法的遵守。为了评估药物依从性，PQA对开发，测试和认可健康计划绩效测量的单个治疗类别具有一项综合依从性度量和10个依从性指标。依从性措施评估了同一药物的处方索赔所涵盖的个人的百分比，或在测量中同一治疗类别中的其他药物的百分比
2021年6月29日
June 29, 2021 James F. Bennett Program Manager, Office of Renewable Energy Programs U.S. Department of the Interior Bureau of Ocean Energy Management 45600 Woodland Road, VAM-OREP Sterling, Virginia 20166 Dear Mr. Bennett: We have completed consultation pursuant to section 7 of the Endangered Species Act (ESA) of 1973, as amended, concerning the effects of certain site assessment and site characterization activities to be carried out to支持在美国大西洋海岸附近的海上风能开发项目。海洋能源管理局（BOEM）是该咨询的主要联邦机构。Boem的咨询请求包括一项生物评估（BA），该评估于2021年2月完成，并在2021年6月11日之前添加了修改后的项目设计标准（PDC）和补充信息。这次咨询中考虑的活动可能发生在三个大西洋可再生能源区域（北大西洋规划区，中大西洋计划区和南大西洋计划区；请参见未来10年的附录A中的图1）和邻近的沿海水域（即2021年6月至2021年6月至2031年6月）。其他行动机构包括美国陆军工程兵团（USACE），美国能源部（DOE），美国环境保护署（EPA）和国家海洋渔业局（NMFS）保护资源办公室（OPR）。行动领域和提议的行动50 CFR 402.02中定义的行动：“程序化咨询是针对机构在计划，地区或其他基础上的多个行动的咨询。程序化咨询使NMF可以就程序化行动的效果进行咨询：（1）预期在特定地理领域实施的多个相似，经常发生或常规行动； （2）拟议的计划，计划，政策或法规为未来提议的行动提供框架。”这项程序咨询认为类似于1-杂化，经常发生或预期在特定地理领域实施的常规行动此咨询中考虑的调查活动是地球物理和岩土技术调查以及环境数据收集浮标的部署，操作和检索。预计这些频繁的类似活动将在美国大西洋海岸的三个大西洋可再生能源地区（北大西洋规划区，中大西洋计划区和南大西洋规划区）进行。预计将进行气象浮标以及地球物理和岩土技术调查，以支持离岸风力涡轮机，电缆和相关海上设施（例如变电站或服务平台）的潜在选址。