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三阴性乳腺癌患者异种移植模型中 PI3K 抑制剂的蛋白质组学耐药性生物标志物
1 美国华盛顿大学医学院医学系肿瘤学分部，密苏里州圣路易斯 63110，美国；zguo@wustl.edu（ZG）；tprimeau@wustl.edu（TP）；cynthiazhang@wustl.edu（CZ）；jhoog@wustl.edu（JH）；sdavies@wustl.edu（SRD） 2 美国华盛顿大学医学院西特曼癌症中心生物统计学核心公共卫生科学分部，密苏里州圣路易斯 63110，美国；jingqinluo@wustl.edu（JL）；feng@wustl.edu（FG） 3 美国华盛顿大学医学院西特曼癌症中心麦克唐纳基因组研究所医学系，密苏里州圣路易斯 63108，美国；hua.sun@wustl.edu（HS）； lding@wustl.edu（LD）4 贝勒医学院 Dan L. Duncan 癌症中心和分子与细胞生物学系，休斯顿，德克萨斯州 77030，美国；shixiah@bcm.edu（SH）；deane@bcm.edu（DPE）5 华盛顿大学医学院外科系，密苏里州圣路易斯 63110，美国；aftr@wustl.edu 6 贝勒医学院 Dan L. Duncan 综合癌症中心和医学与分子与细胞生物学系 Lester and Sue Smith 乳腺中心，休斯顿，德克萨斯州 77030，美国；matthew.ellis@bcm.edu * 通信地址：shunqiangli@wustl.edu（SL）；cynthiaxma@wustl.edu（CXM）；电话：+ 1-314-747-0360（SL）； + 1-314-362-9383（CXM）；传真：+ 1-314-362-7086（SL 和 CXM）
SOS1 和 KSR1 根据 PI3K 和 KRAS 突变状态调节 MEK 抑制剂对目标耐药细胞群的响应
105 并且也可根据 CC0 许可使用。 （未经同行评审认证）是作者/资助者。 本文是美国政府作品。 它不受 17 USC 版权的约束。 此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 1 月 20 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.12.06.519395 doi：bioRxiv 预印本
针对乳腺癌的PI3K/AKT/MTOR途径
乳腺癌（BC）仍然是女性最常见的癌症。尽管癌症生物学和治疗方面的知识增加，但卑诗省是全球癌症死亡率的第五个原因[1]。开发卑诗省管理的精密医学是一个吸引人的概念；但是，主要的科学和后勤挑战阻碍了其在诊所中的实施。突变驱动因素的识别仍然是最大的挑战，因为除少数例外，例如雌激素受体（ER）或人表皮生长因子受体2（HER2），没有其他经过验证的BC肿瘤发生的致癌驱动因素。值得注意的是，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素（MTOR）途径是涉及处理失败的重要信号通路。途径放松管制的主要原因是PIK3CA突变，AKT突变或Tensin同源物（PTEN）损失[2]。途径失调是内分泌抗性的已知机制，以及抗HER2靶向剂的耐药性[3-7]。PI3K/AKT/MTOR突变在BC激素受体阳性（HR+）BC中更为频繁[5]。因此，正在研究几种靶向药物，以恢复PI3K/AKT/MTOR途径活动。目前，只有两种靶向药物用于治疗MBC患者，包括HR+/HER2阴性（HER2-）疾病。第一个是基于Bolero 2试验结果的MTOR抑制剂Everolimus，是MTOR抑制剂，并与Exemestane批准[8，9]。第二个是Alpelisib，最近在耐内分泌的PI3K突变的HR+转移性（M）BC中批准了与Fulvestrant相结合[10]。
使用 Emavusertib 靶向治疗对 PI3K 和 BTK 抑制剂具有继发性耐药性的淋巴瘤模型中的 IRAK4
摘要：磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 和布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂是治疗惰性 B 细胞淋巴瘤患者的公认选择。然而，小分子作为单一药物在诱导完全缓解方面效果有限，大多数患者仅获得部分缓解，这表明需要联合治疗。IRAK4 是 Toll 样受体信号 (TLR) 下游的蛋白激酶，是血液和实体肿瘤恶性肿瘤中继发性肿瘤 ◦ 耐药性的驱动途径。 IRAK4 在 TLR 和 IL-1 受体 (IL-1R) 刺激下被激活，并通过衔接蛋白 MYD88 启动信号级联，诱导由转录因子 NF- κ B 介导的细胞因子和生存因子表达。MYD88-L265P 编码突变发生在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤和少数边缘区淋巴瘤 (MZL) 中。IRAK4 抑制剂 emavusertib (CA-4948) 在淋巴瘤和白血病患者中显示出早期安全性和临床活性。在这项临床前研究中，我们评估了 emavusertib 在 MZL 中的有效性，包括单一药物和与靶向药物联合使用，特别关注其克服对 BTK 和 PI3K 抑制剂的耐药性的能力。我们发现，真正的 MZL 细胞系中存在 MYD88 L265P 突变会导致 IRAK4 抑制剂 emavusertib 单药治疗敏感。基于 Emavusertib 的组合提高了 MZL 细胞对 BTK 和 PI3K 抑制剂的敏感性，包括对这些药物具有继发性耐药性的细胞。Emavusertib 通过抑制 NF- κ B 信号传导和诱导细胞凋亡发挥其活性。考虑到临床试验的早期安全性数据，我们的研究将 IRAK4 抑制剂 emavusertib 确定为一种新型化合物，可在试验中探索用于 MYD88 突变惰性 B 细胞淋巴瘤患者的单药治疗以及与 BTK 或 PI3K 抑制剂联合治疗，用于未选择的患者群体。
双重 PI3K-δ、γ 抑制剂 duvelisib 的安全性和有效性......
结果：我们纳入了 11 项研究和 683 名患者，其中包括 305 名慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL)、187 名 B 细胞惰性非霍奇金淋巴瘤 (iNHL)、39 名 B 细胞侵袭性非霍奇金淋巴瘤 (aNHL) 和 152 名 T 细胞非霍奇金淋巴瘤 (T-NHL) 患者。CLL/SLL、iNHL、aNHL 和 T-NHL 的汇总 ORR 分别为 70%、70%、28% 和 47%。此外，有或无 TP53 突变/17p 缺失的 CLL/SLL 患者的汇总 ORR（62% vs. 74%，p=0.45）和滤泡性淋巴瘤 (FL) 或其他 iNHL（69% vs. 57%，p=0.38）没有显著差异。套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者的汇总 ORR 高于其他 aNHL（68% vs. 17%，p=0.04）。血管免疫母细胞性 TCL (AITL) 患者的汇总 ORR 高于其他 PTCL 患者（67% vs. 42%，p=0.01）。任何级别、≥ 3 级、严重 AE 的汇总发生率、
共同靶向 EGFR 和 PI3K/Akt 通路以克服头颈部鳞状细胞癌的治疗耐药性：自噬怎么样？
简单总结：将 EGFR 靶向疗法（如西妥昔单抗）与 PI3K/Akt 通路强效抑制剂相结合可能是一种可能克服/规避耐药性的新型治疗策略。有趣的是，EGFR 下游的所有通路都在调节自噬反应中发挥作用，因此将 EGFR 靶向疗法与 PI3K/Akt 通路抑制剂相结合可导致治疗诱导的自噬。在这篇简短的评论中，我们讨论了这种组合策略中治疗诱导的自噬可能不一定是坏兆头，因为自噬也可能是一种细胞死亡机制。我们强调，阐明促进自噬细胞死亡的具体细胞要求仍然具有挑战性，并用最近的文献说明了这一点。由于自噬还通过确保抗原的释放在抗肿瘤免疫中发挥作用，可能导致肿瘤的识别和消除，我们认为值得研究自噬作为 HNSCC 的抗肿瘤机制。
持续的Aurora激酶B表达赋予对头颈鳞状细胞癌对PI3K抑制的抗性
*通讯作者。地址：1515 Holcombe Boulevard，第432单元，德克萨斯州休斯敦77030。电话： +1-713-792-6363;传真：+1 -713-792-1220。 fmjohns@mdanderson.org。†列出的隶属关系是在进行本研究时。Vaishnavi Sambandam现在在美国马里兰州罗克维尔的Champions Oncology Inc.Anne M. Fernandez现在在美国德克萨斯州休斯敦的Celltex Therapeutics Corporation工作。Hongyun Zhao现在在中国广东的Sun Yat-Sen大学癌症中心工作。 Author contributions: Conceptualization: PAS, VS, MJF, FMJ Methodology: PAS, VS, MJF, FMJ Formal analysis: PAS, LS, QW, JW Investigation: PAS, AMF, VS, HZ, TM, KMA Writing – original draft: PAS, VS, TM, FMJ Writing – review & editing: PAS, SG, MJF, FMJ Visualization: PAS, AMF，VS，LS，QW项目管理：MJF，FMJ监督：FMJ资金获取：MJF，FMJHongyun Zhao现在在中国广东的Sun Yat-Sen大学癌症中心工作。Author contributions: Conceptualization: PAS, VS, MJF, FMJ Methodology: PAS, VS, MJF, FMJ Formal analysis: PAS, LS, QW, JW Investigation: PAS, AMF, VS, HZ, TM, KMA Writing – original draft: PAS, VS, TM, FMJ Writing – review & editing: PAS, SG, MJF, FMJ Visualization: PAS, AMF，VS，LS，QW项目管理：MJF，FMJ监督：FMJ资金获取：MJF，FMJ
糖酵解相关基因二氢硫辛酰胺乙酰转移酶通过 Wnt/β-catenin 和 PI3K/Ak 促进肝细胞癌预后不良
肝癌在恶性肿瘤中发病率居第六位，死亡率居第三位，癌症相关死亡居第四位（1）。肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的75%–85%（2）。2020年HCC的发病率高于其他恶性肿瘤，世界卫生组织（WHO）估计，到2030年将有超过100万人死于HCC（3）。HCC具有高度异质性，病因复杂。该肿瘤的主要原因包括代谢紊乱、慢性肝炎病毒感染、吸烟和过量饮酒（4,5）。由于HCC早期临床症状不明显，发病机制不明，患者诊断时通常已是晚期HCC或已有远处转移，预后不佳（6），因此HCC的治疗具有挑战性。
乙酰水杨酸抑制 PI3K 通路作为头颈部淋巴畸形的新型药物疗法
结果：53 名患者接受了 ASA 治疗，23 名（43%）接受了治疗（中位年龄 10 岁，IQR 6-14）。与拒绝治疗的患者相比，接受 ASA 治疗的患者更有可能出现大面积畸形：宫外分娩治疗手术、双侧畸形、口腔畸形、≥2 次侵入性治疗或气管切开术（p < 0.05）。所有有组织的患者均存在 PIK3CA 突变（13/23）。治疗指征包括口腔疼痛/水疱（12，52%）、复发性疼痛/肿胀（6，26%）或突然/持续肿胀（5，22%）。治疗计划通常为每天服用一片 81 毫克的药片（19，83%），持续 3-12 个月（8，42%）。18 名患者（78%）报告了治疗依从性。18 名患者的症状有所改善[78%；疼痛减轻（9, 39%）和肿胀减轻（8, 35%）。治疗导致部分缓解（14, 61%）或完全缓解（4, 17%）。三名患者出现口腔疱疹出血，停药后缓解。
2022; 13(13): 3434-3443. doi: 10.7150/jca.77619 综述 PD-1/PD-L1 与 PI3K/AKT/mTOR 通路相互作用在程序性细胞癌中的临床意义
免疫检查点的发现为癌症治疗提供了新的线索。针对程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）的免疫治疗是近年来最热门的辅助治疗之一，已应用于包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多种肿瘤治疗。然而，使用免疫检查点抑制剂不可避免地会出现副作用和耐药性等问题。PI3K/AKT/mTOR通路可能参与PD-L1表达的调控。PI3K/AKT/mTOR通路异常激活导致PD-L1蛋白翻译增加，而PD-L1过表达可以反过来激活PI3K/AKT/mTOR通路。 PI3K/AKT/mTOR通路通过下游蛋白4E-BP1、STAT3、NF- κ B、c-MYC、AMPK等能量状态异常调控PD-L1的转录后翻译，且PD-1/PD-L1轴对PI3K通路的调控涉及肿瘤细胞和肿瘤免疫微环境两方面。针对PD-1/PD-L1的抑制剂已成功应用于胃肠道肿瘤和乳腺癌的治疗，同时，旁路激活导致的耐药性也明显影响临床进展，为获得更好的治疗效果和生存质量，多种治疗方式的联合应用具有重要的研究价值。本文就PD-1/PD-L1与PI3K/AKT/mTOR通路在NSCLC进展和治疗中的相互作用进行综述，并总结其临床意义。 PD-1/PD-L1与PI3K/AKT/mTOR通路在细胞内的相互作用提示PD-1/PD-L1抑制剂具有广泛的潜在应用前景，本文介绍了单克隆抗体PD-1/PD-L1与PI3K/AKT/mTOR抑制剂联合治疗的机制，以拓宽NSCLC的治疗选择。