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World File Search SystemPKMYT1
PKMYT1和ATR抑制剂组合的临床前开发
• CCNE1 -amp and FBXW7 LOF are associated with high levels of replication stress and depend on the inhibitory phosphorylation of CDK1 at Thr14 (CDK1 pT14) by PKMYT1 to prevent premature mitosis • Lunresertib (RP-6306) is a clinical stage, potent and selective oral inhibitor of PKMYT1, with single agent activity in CCNE1 -amp临床前模型
高度选择性的PKMYT1抑制剂和新型生物标志物
我们报告了新型膜相关酪氨酸和特异性CDC2抑制性激酶（PKMYT1）抑制剂的合成和表征。使用Evariste Hit-candiate药物发现平台，围绕着最先进的数学建模和基于结构的药物设计，我们已经鉴定了PKMYT1的亚纳摩尔抑制剂，具有比关键的O型靶WEE1的最佳选择性选择性。这些抑制剂表现出极好的翻译为细胞系模型，并且具有适合口服剂量的ADME特性。我们发现了一种新型的生物标志物，以敏感到PKMYT1抑制（PKMYT1I），并具有明确的机械原理。该生物标志物已通过前瞻性细胞系筛选进行了验证，证明了对PKMYT1抑制高度敏感的细胞系的实质性富集，其预测能力比CCNE1扩增效率更高。旨在验证PKMYT1抑制剂一流潜力的体内研究正在进行中。
ACR-2316：一种新型强效、选择性 WEE1/PKMYT1 抑制剂，采用 Acrivon Predictive Precision Pr 合理设计，具有优异的单药活性
这里我们描述了 Acrivon 发现的 ACR-2316，它是一种强效、选择性 WEE1/PKMYT1 抑制剂，临床前研究表明其单药活性优于基准抑制剂。该化合物是使用 AP3 专门设计的，通过平衡抑制 PKMYT1 来克服 WEE1 特异性抑制的局限性，我们的 AP3 平台发现这是 WEE1 抑制剂诱导的主要耐药机制。通过结构引导的药物设计，我们实现了对 WEE1 和 PKMYT1 的精确选择性，确保了主要基于机制的可逆性不良事件。在与基准临床分子的头对头临床前研究中，ACR-2316 与目前的临床 WEE1 或 PKMYT1 抑制剂相比表现出更优异的效力和活性。正在进行的 ACR-2316 单药疗法临床试验的患者给药已经开始，旨在评估 ACR-2316 的安全性和耐受性。
通过全激酶组 CRISPR-Cas9 文库系统筛选骨肉瘤的潜在治疗靶点
摘要 目的：骨肉瘤是最常见的原发性恶性骨肿瘤，但由于缺乏有效的治疗靶点，骨肉瘤患者的生存期在过去 30 年中一直保持不变。方法：构建了包含 507 个激酶和 100 个非靶向对照的激酶组靶向 CRISPR-Cas9 文库，并筛选了骨肉瘤中潜在的激酶靶点。使用基于模型的全基因组 CRISPR/Cas9 敲除分析 (MAGeCK) Python 包分析 CRISPR 筛选测序数据。通过 lenti-CRISPR 介导的基因敲除将功能数据应用于 143B 细胞系。在 R2：基因组学分析和可视化平台中分析激酶在骨肉瘤患者生存中的临床意义。结果：我们确定了骨肉瘤中的 53 个潜在激酶靶点。在这些靶标中，我们分析了 3 种激酶，TRRAP、PKMYT1 和 TP53RK，以验证它们在骨肉瘤中的致癌功能。PKMYT1 和 TP53RK 在骨肉瘤中的表达高于正常骨组织，而 TRRAP 无明显差异。所有 3 种激酶的高表达与骨肉瘤患者的预后相对较差有关。结论：我们的研究结果不仅提供了骨肉瘤中潜在的治疗激酶靶标，而且还为使用 CRISPR-Cas9 文库进行功能性遗传筛选提供了范例，包括靶标设计、文库构建、筛选工作流程、数据分析和功能验证。该方法还可能有助于加速其他类型癌症的药物发现。关键词骨肉瘤；激酶；CRISPR-Cas9 文库；TRRAP；PKMYT1；TP53RK
对新兴生物标志物ACNG4的全面评论，...
*通讯作者：Yash Caroicar博士 *M.B.B.S。果阿果阿大学 - 印度。dryashcaroicar@gmail.com摘要乳腺癌仍然是对妇女健康的最重要威胁之一，该威胁要求识别，开发和改进诊断标记，预后指标和治疗靶标。包括HER2，ER和BRCA1/2在内的几种分子标记已导致乳腺癌的治疗，但尤其是在侵略性和耐药性肿瘤（如三重阴性乳腺癌）中不足。通过对肿瘤行为，诊断和治疗的更好理解，新的生物标志物（ACNG4，CHRNA6，PKMYT1和EPYC）提供了更好的方式。ACNG4和CHRNA6是早期诊断的潜在生物标志物靶标，乳腺癌侵袭性亚型的入学率，而PKMYT1是一个有希望的生物标志物，因为它在细胞周期调节中的含义和EPYC在肿瘤微环境中的影响。但是，某些局限性（例如患者变异性和缺乏标准化检测机制）成为在临床环境中应用这些方法的障碍。为了详细说明每个生物标志物的可能性和缺点，本综述还评估了这些生物标志物与创新技术（例如液体活检和人工智能）的组合，以促进乳腺癌治疗。关键字：乳腺癌，生物标志物，ACNG4，Chrna6，PKMYT1，EPYC简介乳腺癌一直被评为影响全球妇女的最常见癌症，每年有成千上万的女性生命处于风险中[1]。需要进一步研究和开发更精致的方法，以将本研究中确定的生物标志物转变为临床稳定且准确的措施，这将有助于开发精度肿瘤学和随之而来的个性化治疗方案。即使有发展