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尽管PARP1/2抑制剂(PARPI)的临床益处是FDA批准用于治疗某些BRCA-突变癌的临床益处,但许多患者可以实现不完全的疾病控制和发展性疾病。是出于这种临床需求的激励,我们利用了CRISPR目标发现筛选平台来确定与PARP抑制剂治疗协同作用的新目标。通过在BRCA-突变剂和野生型细胞中进行平行筛选,我们将DNA聚合酶β(POLB)鉴定为一个新靶标,当与PARPI结合使用时,可以选择地杀死BRCA突变线,同时放大正常细胞。POLB敲除和使用BRCA1和BRCA2突变的同基因细胞系的cDNA救援实验进一步证明,PORB的催化活性对于与PARPI合成的致死性是必需的。最引人注目的是,POLB敲除与亚治疗剂量的PARPI结合,导致了深层肿瘤的消退,并阻止了体内肿瘤再生,即使停止药物治疗。从机械上讲,polb敲除与单链DNA断裂增加,多-ADP-核糖聚合物的积累,细胞周期停滞和凋亡有关。在一起,这些结果表明,POLB抑制剂与PARPI结合使用,有可能推动深层耐用的反应,为BRCA1/2突变的癌症患者提供了一种新型的治疗选择。