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卡塔尔原发性和家族性 HLH 的遗传背景
背景：家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (FHLH) 是一种遗传性、危及生命的疾病。该病已确定有五种类型，此外还有以 HLH 为典型表现的先天性免疫缺陷综合征。中东地区关于此病的文献非常稀少，只有少数零散报道。方法：我们报告了过去 10 年卡塔尔 28 名被诊断患有原发性和家族性 HLH 的患者的详细人口统计学、临床和基因组数据。对卡塔尔基因组计划 (QGP) 队列中的 14,669 名卡塔尔个体中的 12 种原发性和家族性 HLH 致病基因的有害变异的等位基因频率进行了评估。结果：15 名患者获得了基因诊断，发现穿孔素 1 ( PRF1 )、UNC13D 、LYST 和 RAB27A 基因中有四种新的突变。我们在这 12 个基因中发现了 22,945 个在卡塔尔 GP 中显著富集的低/高/中等/修饰影响变异。我们患者队列中发现的 PRF1 中的 rs1271079313 变异和 RAB27A 中的 rs753966933 变异在卡塔尔 GP 中显著更为普遍，与基因组聚合数据库 (gnomAD) 数据库相比，卡塔尔人群的携带者频率较高。结论：我们在海湾地区建立了第一个原发性和家族性 HLH 登记处，并发现了在卡塔尔人群中频率较高的新型可能致病变异，可用于筛查目的。提高对原发性和家族性 HLH 的认识并在卡塔尔高度近亲繁殖人群中实施筛查活动，可以带来更全面的婚前和产前评估以及更快的诊断。
使用临床外显子组测序
先天性免疫力（IEI）包括多种异质遗传疾病，其中免疫系统中的缺陷导致对感染和其他并发症的敏感性增加。准确，及时诊断IEI对于治疗计划和预后至关重要。在这项研究中，评估了临床外显子组测序（CE）诊断IEI的临床实用性。对于37例与IEI相关的症状，体征或实验室异常的韩国患者，CES涵盖了4,894个基因，包括与IEI相关的基因。审查了他们的临床诊断，临床特征，感染家族病史和实验室结果以及检测到的变体。使用CES，在37例患者中有15例（40.5％）对IEI进行了遗传诊断。 从IEI相关的基因，BTK，UNC13D，STAT3，IL2RG，IL2RG，IL10RA，NRAS，SH2D1A，GATA2，TET2，TET2，PRF1和UBA1中检测到了17种致病变异，其中四种变体先前是一致的。 其中，从GATA2，TET2和UBA1中鉴定出体细胞病变变体。 此外，我们通过CES偶然诊断出了两名患者，该患者是为了诊断未识别的IEI患者的其他疾病而进行的。 综上所述，这些结果证明了CES诊断为IEI的实用性，这有助于准确的诊断和适当的治疗。使用CES，在37例患者中有15例（40.5％）对IEI进行了遗传诊断。从IEI相关的基因，BTK，UNC13D，STAT3，IL2RG，IL2RG，IL10RA，NRAS，SH2D1A，GATA2，TET2，TET2，PRF1和UBA1中检测到了17种致病变异，其中四种变体先前是一致的。其中，从GATA2，TET2和UBA1中鉴定出体细胞病变变体。此外，我们通过CES偶然诊断出了两名患者，该患者是为了诊断未识别的IEI患者的其他疾病而进行的。综上所述，这些结果证明了CES诊断为IEI的实用性，这有助于准确的诊断和适当的治疗。
精确的 CRISPR-Cas 介导的基因修复，最大程度减少失活......
尽管 CRISPR-Cas9 是基因治疗发展的关键，但其潜在的脱靶突变仍然是一个主要问题。在这里，我们建立了一种“间隔缺口”基因校正方法，将 Cas9 D10A 切口酶与一对相距 200 到 350 bp 的 PAM-out sgRNA 相结合。结合腺相关病毒 (AAV) 血清型 6 模板递送，我们的方法可在人类造血干细胞和祖细胞（HSPC 包括长期 HSC）和 T 细胞中实现有效的 HDR，同时将 NHEJ 介导的靶突变降至最低。利用间隔缺口，我们开发了一种修复 HBB 、 ELANE 、 IL7R 和 PRF1 基因中发生的致病突变的方法。我们实现了 20% 到 50% 的基因校正效率，同时将 NHEJ 介导的靶突变降至最低。根据深入的脱靶评估，经典 CRISPR-Cas9 诱导的频繁非预期遗传改变在用间隔缺口处理的 HSPC 中显著减少或消失。因此，间隔缺口基因校正方法为基因治疗提供了更高的安全性和适用性。
免疫细胞溶解活性和治疗策略
摘要：肿瘤内免疫细胞溶解活性（CYT），被计算为颗粒酶A（GZMA）（GZMA）的几何平均值（GZMA）和Perforin-1（PRF1）的表达，已成为癌症免疫疗法的关键因素，对患者预后和治疗康复的影响很大。免疫检查点路径，肿瘤微环境（TME）的组成，抗原表现和代谢途径调节Cyt。在这里，我们描述了可以评估Cyt的各种方法。使用流式细胞术或IMO组织化学对肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的检测和分析提供了有关TME内免疫细胞群体的重要信息。基因表达分析和空间分析技术，例如多重免疫荧光和成像质量细胞仪，可以在TME的背景下研究CYT。我们讨论了CYT具有的重要临床意义，因为其升高与阳性临床结果和有利的预后有关。此外，CYT可以用作预后生物标志物，并有助于患者分层。通过针对它的不同方法改变CYT，为改善治疗反应提供了有希望的途径。总体而言，了解和调节Cyt对于改善癌症免疫疗法至关重要。对CYT的研究及其影响其因素的因素有可能改变癌症治疗并改善患者的预后。