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OTUD1 稳定 PTEN 以抑制 PI3K/AKT 和 TNF-...
透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾细胞癌最常见的亚型，死亡率最高。对于转移性肾细胞癌，除手术减瘤外，全身药物治疗是最重要的方法。近年来，针对血管生成的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已被用于治疗ccRCC并取得了显著的治疗效果。据报道，大多数接受抗血管生成治疗的患者会在15个月内产生耐药性。靶向治疗耐药的机制极其复杂，尚未阐明。属于DUB的卵巢肿瘤相关蛋白酶结构域蛋白（OTUD）在实体肿瘤的发生中起着关键作用。然而，OTUD在ccRCC中的具体作用仍然难以捉摸。在这里，我们研究了OTUD家族成员在ccRCC中的临床病理学作用。我们证明OTUD1在肾癌中下调并且与肾癌的不良预后有关。然后，我们表明 OTUD1 抑制癌细胞生长。此外，OTUD1 RNA 测序数据分析表明，OTUD1 抑制会触发肾癌细胞中的 AKT 和 NF-κB 通路。此外，OTUD1 与 PTEN 相互作用并调节其稳定性。随后，我们发现 OTUD1 的下调会增加肾癌细胞对 TKI 的敏感性，而这种影响可被 TNF/NF-κB 抑制剂和 AKT 抑制剂阻断。因此，我们确定 OTUD1-PTEN 轴抑制肿瘤生长并调节肾癌对 TKI 的耐药性。
通过破坏Akt/tspyl5/pten阳性反馈回路，靶向耐药肺癌干细胞
比WT-Tspyl5的Div>（图下面面板5e）。Tspyl5天冬氨酸突变剂（T120D-TSPYL5）是磷酸-T120-TSPYL5的模拟物，其作用类似于野生型Tspyl5：T120D-Tspyl5表现出核和细胞质定位，并且CD44和ALDH1均以其表达升高。其他苏氨酸残基Tspyl5突变体（T177A，T326A和T409A）的功能和细胞内分布与WT-TSPYL5的功能和细胞内分布没有差异（补充图5a，b;图5d，e）。T120 Tspyl5突变也显示出H460细胞中合适的自我更新和EMT电位（补充图 6）。 完全表明，T120时的Tspyl5磷酸化对于TSPYL5稳定和核易位以及随后在CSC-NSCLC细胞中CD44和AldH1的表达至关重要。T120 Tspyl5突变也显示出H460细胞中合适的自我更新和EMT电位（补充图6）。完全表明，T120时的Tspyl5磷酸化对于TSPYL5稳定和核易位以及随后在CSC-NSCLC细胞中CD44和AldH1的表达至关重要。
PTEN调节脂肪祖细胞的生长，分化和复制衰老
肿瘤抑制磷酸酶和Tensin同源物（PTEN）负调节胰岛素信号通路。种系PTEN致病性变异引起与儿童脂肪瘤发育相关的PTEN Hamartoma肿瘤综合征（PHTS）。脂肪祖细胞（APC）在连续培养过程中失去了分化为脂肪细胞的能力，而PHTS患者的脂肪瘤的APC在长时间内保留其脂肪生成潜力。仍然不清楚哪种机制会触发这种异常的脂肪组织生长。为了研究PTEN在脂肪组织发育中的作用，我们进行了功能性测定和对照和PTEN敲低APC的RNA-SEQ。使用siRNA或CRISPR降低PTEN水平，导致APC的增殖和分化增强。 已知叉子盒蛋白O1（FOXO1）转录活性受胰岛素信号的调节，FOXO1在mRNA水平下下调，而其通过磷酸化的失活增加。 FOXO1磷酸化启动脂肪生成激活转录因子固醇调节元素结合蛋白1（SREBP1）的表达。 sREBP1水平较高，在PTEN敲低后，可能会说明观察到的脂肪形成增强。 为了验证这一点，我们在PTEN CRISPR细胞中过度过度过分活跃的FOXO1，并发现脂肪形成降低，并伴有SREBP1下调。 我们观察到与对照组相比，PTEN CRISPR细胞显示出较小的衰老，并且在PTEN敲低细胞中衰老标记CDKN1A（P21）被下调。使用siRNA或CRISPR降低PTEN水平，导致APC的增殖和分化增强。叉子盒蛋白O1（FOXO1）转录活性受胰岛素信号的调节，FOXO1在mRNA水平下下调，而其通过磷酸化的失活增加。FOXO1磷酸化启动脂肪生成激活转录因子固醇调节元素结合蛋白1（SREBP1）的表达。sREBP1水平较高，在PTEN敲低后，可能会说明观察到的脂肪形成增强。为了验证这一点，我们在PTEN CRISPR细胞中过度过度过分活跃的FOXO1，并发现脂肪形成降低，并伴有SREBP1下调。我们观察到与对照组相比，PTEN CRISPR细胞显示出较小的衰老，并且在PTEN敲低细胞中衰老标记CDKN1A（P21）被下调。细胞衰老是PTEN敲低与对照细胞的RNA-Seq中发现的最显着富集的途径。这些结果提供了证据，表明PTEN参与了APC增殖，差异和衰老的调节，从而导致PHT患者的异常脂肪组织生长。
PTEN 错构瘤综合征的脑形态学分析
PTEN 错构瘤综合征 (PHTS) 是一系列由 PTEN 的种系突变引起的遗传性癌症综合征。PHTS 备受关注，因为它的神经系统合并症发生率很高，包括大头畸形、自闭症谱系障碍和智力障碍。由于 PHTS 的详细脑形态和连通性仍不清楚，我们对 PHTS 中的脑磁共振成像 (MRI) 进行了定量评估。12 名 PHTS 患者和神经典型对照者的 16 张结构性 T1 加权 MR 图像和 9 张扩散加权 MR 图像用于结构和高角度分辨率扩散 MRI (HARDI) 纤维束成像分析。75% 的 PHTS 参与者观察到胼胝体肥大，33% 的参与者观察到多小脑回畸形，83% 的参与者观察到脑室周围白质病变，17% 的参与者观察到异位。虽然脑回指数和半球皮质厚度在两组之间没有显著差异，但 PHTS 患者的整体和局部脑容量显著增加，且局部皮质厚度增加。HARDI 纤维束成像显示胼胝体通路的体积和长度增加，弓状束 (AF) 的体积增加，双侧下纵束 (ILF)、双侧下额枕束 (IFOF) 和双侧钩束的长度增加。PHTS 患者的 AF、左侧 ILF 和左侧 IFOF 的各向异性分数降低，表观扩散系数值增加。
通过NF1/PTEN损失驱动的高风险肿瘤中MCL1和BCL2抑制MCL1和BCL2介导的协同黑色素瘤细胞死亡
黑色素瘤尚未开发出高治疗失败的风险和有效疗法。在这里我们表明，NF1和PTEN的功能丧失突变会导致斑马鱼中的黑色素瘤，代表了带有PTEN损失的NF1突变黑色素瘤的第一种动物模型。MEK或PI3K抑制剂由于途径之间的串扰而单独给出时，几乎没有活性，并且同时给予高毒性。MTOR抑制剂，Sirolimus，Everolimus和Temsirolimus是经过测试的最活跃的单个药物，可诱导肿瘤抑制自噬，但不是凋亡。由于添加BCl2抑制剂Venetoclax导致了MCL1的补偿性上调，因此我们建立了由Sirolimus，Venetoclax和Mcl1抑制剂S63845组成的三药组合。这种耐受性良好的药物组合有效并协同诱导斑马鱼和人NF1/PTEN降低的黑色素瘤细胞的凋亡，从而为NF1/PTEN-PTEN-PTEN-DEEFEERIENT患者提供了临床前证据，证明了早期阶段的临床试验是合理的。
川芎嗪通过调控PTEN和Wnt缓解肺癌
Wnt/β-catenin信号通路是经典的Wnt信号通路，在LC的进展中起着至关重要的作用（25，26）。它影响细胞周期、增殖、侵袭、迁移、凋亡和血管生成等多种生理过程（27-29）。Wnt/β-catenin信号通路中分子的异常表达在LC的发生发展中起着至关重要的作用，例如糖原合酶激酶-3β和β-catenin（30）。最近，姜黄素、山竹醇和芪玉散龙通过调控Wnt通路对LC产生抑制作用（31-33）。然而，LSZ在LC中的作用和分子机制尚不清楚。本研究探讨了不同浓度LSZ对LC细胞中PTEN蛋白表达的影响。结果表明，LSZ可以通过调控Wnt/β-catenin信号通路来调控LC细胞的恶性生物学行为。
miRNA-93-5p 通过靶向 PTEN 介导的 PI3K/Akt 信号通路促进胰腺癌细胞对吉西他滨产生耐药性
摘要 . 目的 . 研究 miR-93-5p 在胰腺癌 (PC) 细胞致癌和吉西他滨耐药中的作用和潜在机制。方法 . 我们将吉西他滨长期暴露于其亲本吉西他滨敏感对应物 Bxpc-3/Par 后，生成了吉西他滨耐药的 PC 细胞系 Bxpc-3/GemR。通过 MTS 测定监测细胞活力。使用 Lipofectamine 3000 试剂进行转染。通过流式细胞术检测细胞凋亡和罗丹明 123 荧光。使用荧光素酶报告基因测定测量荧光素酶活性。通过 qRT-PCR 和蛋白质印迹进行表达分析。结果 . 与 Bxpc-3/Par 细胞相比，在 Bxpc-3/GemR 细胞中观察到活力显著增加和多药耐药-1 (MDR1) 基因表达增强，其中 miR-93-5p 显着上调。 miR-93-5p 下调可抑制 Bxpc-3/GemR 细胞的细胞活力、诱导细胞凋亡并降低 MDR1 表达，而 miR-93-5p 上调则可逆转 Bxpc-3/Par 细胞中的这些特性。我们进一步证实 PTEN 是 miR-93-5p 的直接靶标，miR-93-5p 的过表达伴随着 Bxpc-3/Par 细胞中 Akt 表达磷酸化的显著增加。此外，PI3K/Akt 信号传导的抑制会降低 MDR1 表达。结论。这些观察结果表明 miR-93-5p 通过靶向 PTEN/PI3K/Akt 信号通路调节 PC 细胞中的肿瘤发生和吉西他滨耐药性。
多发性硬化症患者的脑源性神经营养因子的水平
摘要：在染色体10（PTEN）上删除的肿瘤抑制磷酸酶的丧失，对PI3K – AKT -MTOR途径负面调节，与晚期前列腺癌的进展和临床不良结局密切相关。因此，目前正在探索几种治疗方法来对抗PTEN降低的肿瘤。这些包括对PI3K – AKT -MTOR信号网络的经典抑制，以及恢复PTEN功能的新方法，或靶向PTEN调节染色体稳定性，DNA损伤修复和肿瘤微环境。靶向PTEN降低的前列腺癌仍然是临床挑战，但精密医学领域的新进展表明，PTEN损失为将前列腺癌患者分层用于治疗提供了有价值的生物标志物，这可能会改善整体结果。在这里，我们讨论了PTEN损失在前列腺癌管理中的临床意义，并回顾了针对PTEN降低前列腺癌的最新治疗进展。加深我们对PTEN损失如何促进前列腺癌的生长和治疗性耐药性的理解将为未来的临床研究和精确中等医学策略的设计提供信息，这些策略最终将改善患者护理。
克服对PTEN-NULL前列腺中免疫检查点疗法的抵抗力
1 MoE细胞增殖和分化的关键实验室，2个生命科学学院，3北京北京大学北京大学北京大学生命科学中心3北京。 4 Bayer AG，药物发现TRG肿瘤学，Muellersstrasse 178，13353柏林，德国
PI3K/mTOR 肿瘤抑制基因的通路特异性基因组编辑表明，PTEN 缺失导致头颈癌对西妥昔单抗产生耐药性
西妥昔单抗是一种靶向 EGFR 的单克隆抗体，是治疗局部晚期或转移性头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的标准疗法。然而，尽管 90% 以上的 HNSCC 病变中 EGFR 过度表达，但大多数 HNSCC 患者对西妥昔单抗治疗没有反应。此外，临床上没有可用的生物标记来预测对西妥昔单抗的敏感性或耐药性。在这里，我们试图通过识别 PI3K-mTOR 信号网络特异性西妥昔单抗耐药机制来推进 HNSCC 的精准医疗方法。我们首先分析了 HNSCC TCGA 数据集中参与 PI3K-mTOR 信号通路的基因的基因组变异频率。在实验中，我们利用 CRISPR/Cas9 基因组编辑方法系统地探索了控制 PI3K-mTOR 通路的每个肿瘤抑制基因 (TSG) 的基因组改变对未表现出 PIK3CA 突变的 HNSCC 病例中西妥昔单抗耐药性的贡献。值得注意的是，我们发现许多 HNSCC 病例表现出多个 TSG 的通路特异性基因拷贝数丢失，这些 TSG 通常抑制 PI3K-mTOR 信号传导。其中，我们发现工程和内源性 PTEN 基因缺失均可介导对西妥昔单抗的耐药性。我们的研究结果表明，在 HNSCC 中非常普遍的 PTEN 基因拷贝数丢失可能导致独立于 EGFR 的持续 PI3K/mTOR 信号传导，从而代表了一种有希望的机制生物标志物，可预测这种癌症类型中西妥昔单抗的耐药性。需要进一步的前瞻性研究来调查 PTEN 缺失对西妥昔单抗临床疗效的影响。