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前瞻性的药物基因组学见解有助于改善精神疾病的药物治疗
仅供研究使用。不可用于诊断程序。© 2024 Thermo Fisher Scientific Inc. 保留所有权利。除非另有说明，所有商标均为 Thermo Fisher Scientific 及其子公司的财产。CPIC 是美国卫生与公众服务部 (HHS) 的商标。PharmGKB 是 HHS 的商标。WTP-8391129 1024
药物遗传学和药物基因组学
治疗用品管理局 (TGA) 已采纳欧洲药品管理局指南，使用药物基因组学方法评估药物，这些指南与澳大利亚产品信息相对应。市场上有许多药物基因组学测试。如果要广泛使用这些技术，则需要制定法规，包括处方指南、测试和使用标签。在澳大利亚，少数药物基因组学测试可享受医疗保险退款。有关特定药物基因组学测试的实用性的更多信息，请访问 PharmGKB 网站。
利用牛津纳米孔技术公司的自适应采样技术进行药物基因组学中的靶向单倍型分析
药物基因组学 (PGx) 研究个体间基因组变异对药物反应的影响，从而有机会为每位患者量身定制给药方案。目前有针对性的 PGx 测试平台主要基于微阵列、聚合酶链式反应或短读测序。尽管这些检测在识别单核苷酸变异 (SNV) 和插入/缺失 (INDEL) 方面表现出巨大价值，但它们无法识别大的结构变异，也无法进行明确的单倍型分型以进行星号等位基因分配。在这里，我们使用 Oxford Nanopore Technologies 的自适应采样来丰富从药物基因组学知识库 (PharmGKB) 中提取的具有充分记录的 PGx 相关性的 1,036 个基因面板。通过评估与现有真实集的一致性，我们展示了对五个瓶中基因组参考样本的准确变异和星号等位基因调用。我们表明，最多可以在一个 PromethION 流动槽上复用三个样本，而不会显著降低变异调用性能，从而分别实现 99.35% 和 99.84% 的目标变异召回率和精确度。这项工作推动了纳米孔测序在临床 PGx 环境中的使用。
使用可解释的人工智能研究 ADR 机制
在我们的论文 [ 1 ] 中，我们建议挖掘生物医学知识图谱，以识别生物分子特征，这些特征能够自动重现此类专家分类，区分是否导致特定类型 ADR 的药物。从可解释的 AI 角度来看，我们探索简单的分类技术，例如决策树和分类规则，因为它们提供了人类可读的模型，可以解释分类本身。我们还评估了以下假设：从知识图谱中挖掘出的生物分子特征可能为 ADR 背后的分子机制提供解释元素。我们用两种专家分类测试了我们的方法，这两种分类可识别是否导致肝脏或皮肤毒性的药物（分别称为 DILI 和 SCAR，分别代表药物引起的肝损伤和严重皮肤不良反应）。与这些药物相关的特征是从 PGxLOD [ 2 ] 中挖掘出来的，PGxLOD 是我们之前通过链接公共开放数据（包括 DisGeNET、PharmGKB、DrugBank、CTD）创建的生物医学知识图谱。为此，我们开发了 kgpm 算法 [ 3 ]，该算法能够将特征路径的提取扩展到长度为 4 的水平。随后，这些路径被推广为路径模式，以覆盖更大的药物集。我们训练了两个分类器，根据提取的特征区分是否是药物导致了两种考虑的 ADR。我们分离出既能重现专家分类又能被专家解释的特征（例如，基因本体论术语、药物靶标、途径），并请 3 位药理学专家手动评估它们是否可能解释 ADR。
amp_dpyd_final.pdf
罗克维尔，马里兰州- 2024年7月22日 - 全球全球分子诊断专业社会的分子病理学协会（AMP）今天发表了共识建议，以帮助设计和验证临床DPYD基因分型测定，促进对不同实验室的测试标准化，并改善患者护理。手稿，“ DPYD基因分型建议：美国医学遗传学与基因组学院（ACMG），美国病理学家（CPIC）的临床药物遗传学实施联盟（CPIC）的联合共识建议（ESPT），药物基因组学知识库（PharmGKB®）和药物变异财团（PharmVar），”在《分子诊断杂志》发表之前在线发布。建立了AMP临床实践委员会的药物基因组学（PGX）工作组，以定义推荐用于临床测试的药物遗传学等位基因的关键属性，以及应包含在临床PGX基因分型测定中的最低变体。新的DPYD报告是AMP PGX工作组开发的一系列建议中的最新报告，旨在帮助标准化常用基因分型测定法的临床测试。它基于对CYP3A4 / CYP3A5，TPMT / NUDT15，CYP2D6的早期临床基因分型建议，对于华法林测试，CYP2C9和CYP2C19重要的基因。可选变体的第2层列表符合至少一个但不是全部标准的列表。对于医疗保健提供者而言，重要的是要实施这些建议以及其他相关的临床准则，例如CPIC和DPWG发布的建议，这两者主要着重于解释PGX测试结果并为特定药物对的治疗建议提供治疗建议。“Testing for variants in the DPYD gene can help identify individuals who may be at increased risk for severe fluoropyrimidine-related toxicity,” said Victoria M. Pratt, PhD, Co-Chair of the AMP PGx Working Group, Director of the Scientific Affairs for Pharmacogenetics at Agena Bioscience, and Adjunct Professor of Clinical Pharmacology at Indiana University School of Medicine.“这份新报告旨在改善临床实验室的临床实践，并促进临床实验室的标准化，并确保将适当的变体包括在临床PGX DPYD分析中。”与以前的临床PGX基因分型测定建议一样，AMP PGX工作组使用了建议包含的变体的两层分类。之所以选择，是因为它们对蛋白质和/或基因表达的功能活性具有良好的特征性作用，在人群/祖先组中具有明显的次要等位基因频率，具有可用的参考材料，可用于测定验证，并且对于使用标准分子测试方法进行疑问的临床实验室在技术上是可行的。 这些有关临床基因分型测定的建议不包括对蛋白质功能或基因表达不明的变体。 它们是作为参考指南而不是限制性列表。，是因为它们对蛋白质和/或基因表达的功能活性具有良好的特征性作用，在人群/祖先组中具有明显的次要等位基因频率，具有可用的参考材料，可用于测定验证，并且对于使用标准分子测试方法进行疑问的临床实验室在技术上是可行的。这些有关临床基因分型测定的建议不包括对蛋白质功能或基因表达不明的变体。它们是作为参考指南而不是限制性列表。
辅助开具抗抑郁药的下一代测试 Predictix ®
1. Khan A、Fahl Mar K、Faucett J 等。安慰剂反应的增强是否影响了抗抑郁药临床试验结果？数据来自美国食品药品监督管理局 1987-2013 年。世界精神病学。2017 年；16：181-92。2. Saragoussi D、Chollet J、Bineau S、Chalem Y、Milea D。抗抑郁药在重度抑郁症治疗中的转换模式：一项全科医学研究数据库 (GPRD) 研究。Int J Clin Pr。2012 年；66：1079-87。3. 美国精神病学协会。重度抑郁症患者治疗实践指南。2010 年。4. 英国国家健康与护理卓越研究所。概述 | 成人抑郁症：识别与管理 | 指导 |NICE。NICE 指导。 2018。https://www.nice.org.uk/guidance/cg90。访问日期：2020 年 1 月 20 日。5. Cleare A、Pariante CM、Young AH 等。使用抗抑郁药治疗抑郁症的循证指南：2008 年英国精神药理学协会指南的修订版。《精神药理学杂志》。2015 年；29：459-525。6. Stahl SM。《基本精神药理学：处方指南》。第 7 版。2020 年。7. 英国国家健康与护理卓越研究所。抑郁症。成人抑郁症的治疗和管理。2009 年。8. Relling MV、Klein TE。CPIC：药物基因组学研究网络的临床药理遗传学实施联盟。临床药理学与治疗。 2011；89：464-7。9. Whirl-Carrillo M、McDonagh EM、Hebert JM 等。个性化医疗的药物基因组学知识。临床药理学与治疗学。2012；92：414-7。10. Thorn CF、Klein TE、Altman RB。PharmGKB：药物基因组学知识库。方法分子生物学。2013；1015：311-20。11. FDA 批准的药物。FDA/CDER 资源页面；美国食品药品监督管理局网站。2020 年。https://www.fda.gov/drugs。访问日期：2021 年 10 月 20 日。12. 欧洲药品管理局。网站。2020 年。https：/ema.europa.eu/en。访问日期：2021 年 10 月 20 日。13. Qaseem A、Barry MJ、Kansagara D 等。重度抑郁症成年患者的非药物治疗与药物治疗：美国内科医师学会临床实践指南。《实习医生年鉴》。2016；164：350-359。14. Taliaz D、Spinrad A、Barzilay R 等。使用机器学习和整合的遗传、临床和人口统计数据优化对抗抑郁药物反应的预测。《精神病学翻译》。2021；11：381。15. Rush AJ、Fava M、Wisniewski SR 等。缓解抑郁症的序列治疗替代方案 (STAR*D)：基本原理和设计。《临床对照试验》。2004；25：119-142。 16. Fava M、Rush AJ、Trivedi MH 等。缓解抑郁症的序列治疗替代方案 (STAR*D) 研究的背景和原理。《北美精神病学与临床》2003;26:457-94。17. Mrazek DA、Biernacka JM、McAlpine DE 等。抑郁症的治疗结果：药物基因组学研究网络抗抑郁药物药物基因组学研究。《临床精神药理学杂志》2014 年 6 月;34(3):313-7。18. Bertrand Saudreau、Amit Spinrad、Redwan Maatoug 等。个性化抗抑郁药处方对重度抑郁症患者基于遗传学、社会人口统计学和临床数据的影响：一项临床试点研究。药理学和药物基因组学 2022；4(1): 122-129。doi: 10.31488/jpp.105。