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致编辑的信：推出新的索引...
后基因组时代，人们已经开发出多种计算方法（例如 PolyPhen、SIFT 和 GERP）来对单核苷酸变异 (SNV) 和短插入/缺失对人类基因组的影响进行排序。组合注释依赖性消耗 (CADD) 就是这些计算方法之一。它是一种基于 60 多个基因组特征（包括 GERP、ENCODE、phyloP、SIFT、PolyPhen）建立的综合指数，用于衡量人类基因组中遗传变异的风险。因此，该方法可以更可靠地评估 SNV 的有害性。CADD 工具分数（C 分数）是根据从进化约束、周围序列背景、表观遗传测量、功能预测和基因模型注释中得出的几种基因组特征计算得出的（Kircher 等人，2014；Rentzsch 等人，2019）。 CADD 是一种广泛使用的指数，用于测量 SNV 对人类严重孟德尔遗传疾病的因果影响。
粘多糖化类型的遗传变异
常染色体隐性粘膜性糖尿病I（MPS-I）是一种天生的代谢误差，其中硫酸乙酰肝素和硫酸乙酰肝素硫酸盐由于酶α-iduronidase（IDUA）的缺乏而在细胞中积聚在细胞中，这在直系群中更为普遍。以前，据报道α-辅助酶（IDUA）基因中的变体引起MPS-1表型。本研究的目的是确定十个无关的MPS-1的IDUA基因中的遗传变异，影响了巴基斯坦伊斯兰堡的巴基斯坦医学科学研究所（PIMS），巴基斯坦伊斯兰堡的儿童医院。收集了受影响和未受影响的家庭成员的血液样本，并进行了IDUA基因的测序。在对所有鉴定出的引起疾病变体的硅分析中进行了检查，以检查其对蛋白质结构和功能的影响。对所有MPS-1患者的临床检查均表现出粗糙的面部特征，骨骼畸形，疝气，角膜阴影，腹部延伸和肝肾上腺全球。iDUA基因的测序显示了十种错义变化和八个同义变化。在包括突变品尝器，筛分，多形和普罗普兰在内的有机工具中提出了三种变体，是引起疾病的三种变体。在疾病引起的变异中，在我们的分析家庭的80％中鉴定出了先前报道的错义变体，即c.1469t> c引起p.leu490pro。此外，这是一种新颖的14个核苷酸缺失，即C.568_581DEL AACGTCTCCATGAC引起P.ASN190HIFFS*204和单个核苷酸缺失，即C.784DELC引起P.His262thrfs*55造成了与P.His262thrfs*55造成了与MMS-spy sectize seectize。这项研究报告了80％的筛查家庭中的先前报道的错义变体，一种小说（C.568_581DEL AACGTCTCCATGAC）和先前报道的引起疾病的缺失。
使用新生的整个外显子组测序和MassArray基因分型的巴基斯坦Pashtun种族种族中的2型糖尿病遗传风险变异：病例对照协会研究
全基因组关联研究大大增加了T2DM相关风险变异的数量，但大多数都集中在欧洲起源的种群上。在包括巴基斯坦在内的发展中国家，此类研究缺乏。巴基斯坦人口中T2DM的高流行促使我们设计了这项研究。 我们已经在Pashtun种族人口中设计了一个两个阶段（发现阶段和验证阶段）病例对照研究，其中招募了500个T2DM病例和对照，以研究T2DM遗传风险变异。 在发现阶段的整个外显子组测序（WES）中用于基于SIFT和多phen评分，并建议T2DM致病性SNP。在验证阶段，使用Massar-Ray基因分型和适当的统计检验确认了所选变体的T2DM关联。 研究结果表明，目标正相关rs1801282/ pPARG（OR = 1.24，95％Cl = 1.20–1.46，p = 0.010），rs745975/ hnf4a（OR = 1.30，95％cl = 1.06-1.38，p = 1.06–1.38，p = 0.004），或95％CLIS，RS RS RS rS rs rs = 1.252（rs rs rs rs glis） 1.07–1.66，p = 0.016），rs8192552/ mtnr1b（OR = 1.53，95％Cl = 0.56–1.95，p = 0.012）和rs1805097/ irs-2（OR = 1.27，95％cl = 1.36-1.36–1.92，p = 0.045）而RS6415788/ GLIS3，RS61788900/ NOTCH2，RS61788901/ NOTCH2和RS11810554/ NOTCH2（p> 0.05）均显示无显着关联。 识别遗传风险因素/变体可以用于定义高风险受试者评估和预防疾病。巴基斯坦人口中T2DM的高流行促使我们设计了这项研究。我们已经在Pashtun种族人口中设计了一个两个阶段（发现阶段和验证阶段）病例对照研究，其中招募了500个T2DM病例和对照，以研究T2DM遗传风险变异。在发现阶段的整个外显子组测序（WES）中用于基于SIFT和多phen评分，并建议T2DM致病性SNP。在验证阶段，使用Massar-Ray基因分型和适当的统计检验确认了所选变体的T2DM关联。研究结果表明，目标正相关rs1801282/ pPARG（OR = 1.24，95％Cl = 1.20–1.46，p = 0.010），rs745975/ hnf4a（OR = 1.30，95％cl = 1.06-1.38，p = 1.06–1.38，p = 0.004），或95％CLIS，RS RS RS rS rs rs = 1.252（rs rs rs rs glis） 1.07–1.66，p = 0.016），rs8192552/ mtnr1b（OR = 1.53，95％Cl = 0.56–1.95，p = 0.012）和rs1805097/ irs-2（OR = 1.27，95％cl = 1.36-1.36–1.92，p = 0.045）而RS6415788/ GLIS3，RS61788900/ NOTCH2，RS61788901/ NOTCH2和RS11810554/ NOTCH2（p> 0.05）均显示无显着关联。识别遗传风险因素/变体可以用于定义高风险受试者评估和预防疾病。
先天性免疫和自身免疫性 /炎症性风湿病的错误：我们能学到什么？
背景：全身性红斑狼疮（SLE）是一种多系统的自发性疾病，在免疫系统中具有几种畸变[1]。遗传学方面对于了解病理生理学是核心，尤其是在单基因狼疮（单基因突变）的患者中[2]。有趣的是，我们在我们地区（阿联酋/阿拉伯地区）观察到家族性SLE的患病率相对较高。研究此类病例的遗传学已经产生了已知引起SLE的基因突变。在这里，我们报告了3个兄弟姐妹，在DNAES1L3中具有突变，导致se和低脑性荨麻疹血管炎（HUV）[3]。目标：报告具有单基因SLE和HUV的3个兄弟姐妹的临床和遗传表现，并讨论临床病理学相关性。方法：通过我们的SLE临床队列确定患者。获得了患者/监护人的知情同意，以参加我们机构的“门德利项目”研究。该研究得到当地IRB委员会的批准。进行了整个外显子组测序（WES）。在SLE和HUV的临床表现中分析了初始测序的结果。结果：通过WES的遗传分析揭示了C.572a> g处的纯合DNASE1L3变体； p。 3个影响兄弟姐妹的ASN191SER被归类为不知道意义的变体（VUS）。母亲和健康的兄弟姐妹是该变体的杂合（载体）。这表明该变体与SLE的家族有关。临床和实验室特征列于表1。筛选C1q中的突变为阴性。dnase1l3变体c.572a> g，p.asn191ser是一种新型变体，以前在文献或人类遗传突变数据库（HGMD）中没有报道过。计算（内部）致病性预测工具预测了变体的损害效应（polyphen：damaging，sift：有害，保护：高）。所有三个兄弟姐妹都会形成HUV作为最初的手段，这是皮肤活检证实的。在较老的兄弟姐妹中，他们甚至符合SLE的标准，HUV随着其他SLE症状的出现而解决。最年轻的兄弟姐妹尚未符合SLE的标准，只有皮肤与衰弱的HUV（嫩病变和手/脚肿胀）有关。发现该患者的C1Q水平非常低，没有抗C1Q抗体。值得注意的是，HUV在该患者中最严重。