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居民和招募的巨噬细胞在心肌缺血后有差异地促进心脏愈合
针对急性髓样白血病和胃癌的METTL3靶向降解。Authors Kyubin Hwang *,1 , Juhyeon Bae *,1 , Yoo-Lim Jhe 1,2,3,4 , Jungmin Kim 1,2,3,4 , Jae-Ho Cheong 1,2,3,4,5 , Taebo Sim †,1,6 Contact information 1 Department of Biomedical Sciences, Graduate School of Medical Science, Brain Korea 21 Project, Yonsei University College of Medicine, 50 Yonsei-Ro，Seodaemun-Gu，首尔，韩国共和国03722，韩国首尔伊森大学医学院生物化学与分子生物学系。3韩国首尔大学医学院系统医学研究中心系统医学研究中心的慢性顽固性疾病。4韩国首尔大学医学院外科系。 5韩国首尔大学医学院生物医学系统信息学系。 6韩国首尔伊森大学医学院临床药物发现与发展系。 *同等贡献†相应的作者：tbsim@yuhs.ac摘要：累积证据揭示了甲基转移酶样3（METTL3）在多种癌症类型中的致癌作用，依赖或独立于其M 6 A甲基转移酶活性。 我们设计了针对METTL3并将KH12识别为有效的METTL3降解器的靶向蛋白水解嵌合体（Protac）。 在MOLM-13细胞上对Kh12的处理会导致METTL3的80％以上的降解，并以剂量，时间和泛素依赖性的方式，半最大降解浓度（DC 50）为220 nm。 此外，KH12逆转分化，并具有超过Molm-13细胞抑制剂的抗增殖作用。4韩国首尔大学医学院外科系。5韩国首尔大学医学院生物医学系统信息学系。6韩国首尔伊森大学医学院临床药物发现与发展系。 *同等贡献†相应的作者：tbsim@yuhs.ac摘要：累积证据揭示了甲基转移酶样3（METTL3）在多种癌症类型中的致癌作用，依赖或独立于其M 6 A甲基转移酶活性。 我们设计了针对METTL3并将KH12识别为有效的METTL3降解器的靶向蛋白水解嵌合体（Protac）。 在MOLM-13细胞上对Kh12的处理会导致METTL3的80％以上的降解，并以剂量，时间和泛素依赖性的方式，半最大降解浓度（DC 50）为220 nm。 此外，KH12逆转分化，并具有超过Molm-13细胞抑制剂的抗增殖作用。6韩国首尔伊森大学医学院临床药物发现与发展系。*同等贡献†相应的作者：tbsim@yuhs.ac摘要：累积证据揭示了甲基转移酶样3（METTL3）在多种癌症类型中的致癌作用，依赖或独立于其M 6 A甲基转移酶活性。我们设计了针对METTL3并将KH12识别为有效的METTL3降解器的靶向蛋白水解嵌合体（Protac）。在MOLM-13细胞上对Kh12的处理会导致METTL3的80％以上的降解，并以剂量，时间和泛素依赖性的方式，半最大降解浓度（DC 50）为220 nm。此外，KH12逆转分化，并具有超过Molm-13细胞抑制剂的抗增殖作用。此外，KH12显着抑制了各种胃癌（GC）细胞的生长，其中M 6 A非依赖性的Mettl3活性在肿瘤发生中起着至关重要的作用。在患者衍生的类器官（PDOS）中进一步证实了KH12的抗GC效应。这项研究强调了靶向降解的表面参考作者METTL3作为抗癌策略的治疗潜力。简介N 6-甲基腺苷（M 6 A）是在哺乳动物的内部mRNA上发现的最普遍的化学修饰。这种表演组修饰在调节基因表达，产生各种生理，发育或病理结局1-3中起着至关重要的作用。称为“作家”，“橡皮”和“读者”的三种蛋白质机制分别参与安装，删除和解释M 6 A A RNA修饰4。甲基转移酶样3（mettl3）最初被识别为M 6作者5。通过与甲基转移酶样14（Mettl14）形成稳定的复合物，Mettl3安装M 6 A
目标蛋白质降解概况
截至 2024 年 9 月，我们组建了一个包含 256 种靶向蛋白质降解剂 (TPD) 的综合数据库，涵盖所有研究、临床前、临床开发和上市资产。核心来源。我们使用 EvaluatePharma 数据库汇编了我们的初始资产集。为了识别相关资产，我们根据 EvaluatePharma 整体研发管线数据库的“作用机制”或“药物类别”列中的关键词（“降解剂”、“PROteolysis Targeting Chimera”、“PROTAC”、“BiDAC”、“免疫调节药物”、“IMiD”、“Cereblon E3 连接酶调节药物”、“CELMoD”、“SERD”、“分子胶”、变体）对数据库进行了过滤。验证。我们手动将生成的数据库与公司网站进行交叉检查，以将该机制归类为 TPD，结果删除了约 20 种被错误归类为 TPD（例如抑制剂、激动剂、抑制剂）的资产。为了验证我们的列表是否是最新的，我们使用相同的 TPD 关键词扫描了最近的新闻稿、会议报告、学术出版物和公司网站。这次扫描增加了两个最近进入临床的资产，并删除了六个最近已停止的资产。鉴于 EvaluatePharma 的捕获偏差，我们预计研究、临床前和美国/欧盟以外资产的覆盖率会较低。技术。对于归类为 TPD 的资产，我们根据技术将其分为当前一代、下一代和未指定。当前的技术有：分子胶（包括 IMiD 和 CELMoD）；异双功能降解剂（包括直接募集普遍表达的 E3 连接酶的小分子异双功能降解剂，例如 PROTAC）；选择性雌激素受体降解剂 (SERD)。正在研发的下一代技术有：降解剂-抗体偶联物 (DAC)；细胞外蛋白的分子降解剂 (MoDE)；伴侣介导 (CHAMP)；自噬 (AUTAC)。请注意，根据分子结构和机制，雌激素受体降解剂被归类为 SERD 和异双功能降解剂；例如，elacestrant 被归类为 SERD，而 vepdegestrant 被归类为异双功能降解剂。另请注意，鉴于计划启动与自噬研究状态之间的比较，三种结构未公开的异双功能“自噬刺激剂”被归类为 AUTAC，但可能是类似的自噬技术（例如 ATTEC）。开发阶段。“已批准”资产目前已获批准。“临床”资产目前处于 I-III 期临床试验阶段，使用 ClinicalTrials.gov 和/或公司网站确定。“研究”资产目前正在积极研究或临床前开发中，使用新闻稿和/或公司网站确认。治疗领域。对于上市资产，我们使用批准新闻稿和药物说明书手动确认治疗领域。对于临床资产，我们使用 ClinicalTrials.gov 和/或公司网站手动确认治疗领域；如果某项资产存在多项临床试验，则使用最先进的试验来确定治疗领域。对于研究和临床前资产，我们从 EvaluatePharma 数据库中提取治疗领域。治疗领域被合并为资产数量最多的三个类别（癌症、神经病学和免疫学），然后是“其他”，包括泌尿道、感染、呼吸道、皮肤、糖尿病、胃肠道、肌肉骨骼、肝脏、血液、心血管、泌尿道和其他（每种有 1-5 个资产）。目标。对于已上市资产，我们使用批准新闻稿和药品说明书手动确认目标蛋白。对于临床资产，我们使用 ClinicalTrials.gov 和/或公司网站手动确认目标蛋白。对于研究和临床前资产，目标蛋白是根据“作用机制”和“药物类别”字段中的关键词的人工检查来确定的，例如 SMARCA2 降解剂、α-突触核蛋白 (SNCA) 降解剂，并辅以公司网站、新闻稿和 Citeline。