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欧盟针对 TIBSOVO (Ivosidenib) 的风险管理计划
目前：急性髓系白血病 Ivosidenib 与阿扎胞苷联合使用，用于治疗新诊断的急性髓系白血病 (AML) 成人患者，该患者携带 IDH1 R132 突变，不适合接受标准诱导化疗。 胆管癌 Ivosidenib 单药治疗用于治疗局部晚期或转移性胆管癌成人患者，该患者携带 IDH1 R132 突变，之前至少接受过一线全身治疗。
循环肿瘤代谢物 2-羟基戊二酸作为异柠檬酸脱氢酶 (IDH1/2) 突变胆管癌的潜在生物标志物
胆管癌 (CCA) 是一组预后较差的异质性肝胆肿瘤。晚期 CCA 传统上根据解剖位置细分为肝内胆管癌 (iCCA) 和肝外胆管癌 (eCCA)。最近，基因组学的进展部分揭示了 CCA 复杂的分子图景，为新的治疗机会提供了新的见解，并为 40% - 55% 的 CCA 患者开启了精准肿瘤学时代 (1)。在这些推定可采取行动的改变中，15% 的 iCCA 和 < 5% 的 eCCA (2 - 4) 中检测到异柠檬酸脱氢酶 (IDH1/2) 基因突变。 IDH1/2 突变也见于其他癌症，包括低级别胶质瘤 (80%)、急性髓性白血病 (20%) 和中心性软骨肉瘤 (80%) (5, 6)。大多数 IDH1 和 IDH2 点突变分别发生在残基精氨酸 132 (R132) 或 172 (R172)。IDH 是三羧酸循环中催化异柠檬酸脱羧的必需酶
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ivosidenib片 - [产品专着模板 - 标准]
•应在使用抗癌药物的卫生专业人员的监督下开始治疗。•在服用Tibsovo之前，患者必须使用适当的诊断测试确认IDH1 R132突变。•必须在治疗开始前进行心电图（ECG）。心率校正的QT（QTC）在治疗开始前应小于450毫秒，在存在异常QT的情况下，应重新评估启动Tibsovo的益处/风险。以防QTC间隔延长在480毫秒至500毫秒之间，用Tibsovo进行治疗应保持特殊性，并伴随着密切的监测。•必须在治疗开始之前，至少每周在治疗的前3周内进行ECG，然后在治疗期间至少每月一次。应及时管理任何异常（请参阅表1和7警告和预防措施）。•如果无法避免使用中等或强的CYP3A4抑制剂，则每天应将TIBSOVO剂量减少为250 mg。如果中度或强抑制剂停产，则应增加TIBSOVO的剂量（至少5个半衰期CYP3A4抑制剂）每天推荐的500 mg剂量一次（请参阅9个药物相互作用和8个不良反应）。
Cadth报销建议
一阶段III，双盲，安慰剂对照试验（敏捷; n = 146）表明，ivosidenib与氮杂丁丁（ivosidenib + Azacitidine）结合使用，从而增加了与IDH1 R132突变的新诊断为AML的成年患者，从而使成人患者与非强化化学相关化，从而增加了临床益处。The AGILE trial demonstrated that ivosidenib + azacitidine, when compared with placebo + azacitidine, resulted in statistically significant and clinically meaningful improvements in event-free survival (EFS) (hazard ratio [HR] = 0.33; 95% confidence interval [CI]: 0.16 to 0.69; P = 0.0011) and overall survival (OS) (HR = 0.44; 95％CI：0.27至0.73; p = 0.0005）在中间的随访时间。2年中位随访时间为28.6个月的OS率为53.1％（95％CI：|||| || |||||）和17.4％（95％CI：||| || || ||||）分别为ivosidenib + Azacitidine和chartbo + Azacitidine和Azacitidine群。PERC认为，与安慰剂 +阿扎西替丁相比，伊沃西二尼 +偶氮丁胺的安全性是可管理的，治疗伴随不良事件（TEAES）和3级茶水的发生率相似。PERC讨论了通过Ivosidenib治疗的QT延长和分化综合征的风险，并指出需要进行足够的监测和潜在剂量调整。
有效的血脑屏障突变突变体IDH1抑制剂可在患者来源的正常异常转移模型中抑制使用IDH1突变的胶质母细胞瘤的生长
神经胶质瘤根据组织病的标准分类为WHO级I级I-IV。尽管I级肿瘤是良性的，但II级和III级肿瘤是恶性的，并且可以发展为最高级。即使在多模式治疗（包括手术，放疗和辅助化疗）（1-3）的多模式治疗后，IV级肿瘤（GBMS）的中位生存期也仅约16个月（1-3）。因此，迫切需要新型靶向疗法的开发。杂合突变，包括急性髓性白血病（AML），血管免疫细胞淋巴瘤，软骨瘤和胆管癌（4-7）。这些突变也发生在大部分II级–III级星形胶质细胞瘤和少突endrogliomas（53 - 83％）和次级GBM（54％；参考文献。8，9）。IDH1 ARG132（R132）密码子中的错义突变引起单个氨基酸取代，最常见于组氨酸（H），也是半胱氨酸（C），丝氨酸（S），甘氨酸（G），Leucine（k），lecine（k）和Isolecoine（I）。在神经胶质瘤中，最常见的突变是IDH1R132H，该突变约为所有IDH突变的90％，而很少检测到IDH2突变，与AML不同（4.4％；参考；参考。1，9）。野生型IDH是使用nADPÞ将异晶酸酯转换为-Ketogoglutarate（A -kg）的酶，而IDH1和IDH2分别位于细胞质和线粒体中。突变体IDH催化A-kg转换为oncometabolite 2-羟基谷物酸盐（2-HG;ref。11 - 16）。 在临床前广泛分析了突变体IDH在肿瘤发生中的作用11 - 16）。在临床前广泛分析了突变体IDH在肿瘤发生中的作用10），竞争性地抑制-kg - 依赖性双氧酶，包括表观遗传调节剂（十个易位和组蛋白脱甲基酶）等（EGL九种同源物和胶原蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白酶和胶原蛋白4-羟基酶；参考；参考。2-Hg的抑制作用导致CpG岛和组蛋白甲基化的异常DNA甲基化（11-13，17）以及缺氧诱导因子1 A的稳定，从而促进了肿瘤发生（18）。