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疟疾疫苗更新：R21/Matrix-M (R21)
全球恶性疟原虫（最致命的疟疾寄生虫，也是非洲大陆最流行的疟疾寄生虫）印度尼西亚恶性疟原虫、间日疟原虫（撒哈拉以南非洲以外大多数国家的主要疟疾寄生虫）和诺氏疟原虫 https://www.who.int/teams/global-malaria-programme/reports/world-malaria-report- 2023
1 R21 DC019832-01A1 的摘要说明
简历和讨论摘要：拟议的探索性研究项目旨在检验以下假设：味蕾是 SARS-CoV-2 的靶点，ACE2 有助于味觉功能并在炎症期间起到保护作用，SARS-CoV-2 刺突蛋白会加剧味蕾损伤并抑制炎症条件下的神经味觉反应。评审人员一致认为，很可能深入了解 SARS-CoV-2 导致味觉功能障碍的机制。所有必要的专业知识和基础设施都已到位，并已招募其他合作者参与该项目，以帮助为需要分析 PNS 和 CNS 味觉相关区域神经解剖学的研究部分提供建议。这些问题及时且重要，将使用新型转基因小鼠，对先前审查的回应很全面，包括额外的转基因小鼠系。先前研究的严谨性得到了很好的解决，包括讨论当前文献中的差距，实验设计和控制得很好，将研究雄性和雌性小鼠。总而言之，更好地从机制上理解 SARS-CoV-2 如何与味觉系统相互作用的可能性很大，这具有重要意义。
修改后的 NIH R21 格式
修改后的 NIH R21 格式 1. 具体目标（限制 1 页）：简明陈述拟议研究的目标并概述预期结果，包括拟议研究的结果将对所涉及的研究领域产生的影响。简明扼要地列出所提议研究的具体目标，例如，检验既定假设、创建新设计、解决特定问题、挑战现有范例或临床实践、解决该领域进步的关键障碍或开发新技术。 2. 研究策略（限制 6 页）：按照指定顺序并使用下面提供的说明组织研究策略。以适当的章节标题开始每个部分 - 意义、创新、方法。在研究策略部分引用已发表的实验细节，并在参考文献部分提供完整的参考文献。
R21疟疾疫苗英文说明书03112023.cdr
加强疫苗接种后 6 个月的 VE（原发病例定义）在季节性接种点为 75% [71-79]。季节性接种点对所有临床疟疾发作的 VE 为 70% [66-73]。在主要疫苗接种系列后 18 个月，评估季节性接种点首次临床疟疾发作时间的 VE 为 73% [70-77]，评估所有临床疟疾发作的 VE 为 72% [68-75]。III 期试验结果与正在进行的单点 IIb 期试验 VAC076（布基纳法索纳诺罗）一致（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03896724），该试验采用相同的免疫方案（三剂主要系列疫苗加上 12 个月的加强剂量），在一年、两年和三年的随访中分别观察到 76%、77% 和 73% 的有效率。安全性结果与 III 期试验（上文）相似。
项目静态出版物 ccx spoc 功能 |优化 r21
2023 年 3 月 16 日 — 太空作战指挥能力。全球通信。GEO。地球静止轨道。22,000 英里。连续最佳。地球覆盖。MILSTAR。
在泰国成年人中有和不含抗疟药的疟疾疫苗R21/Matrix-M™的随机试验
在准备使用R21/MATRIX-M™的大规模疫苗接种时，结合了二氢二氨酸蛋白酶，Piperaquine和单个低剂量底喹的大规模施用，我们评估了这种组合的耐受性，安全性和潜在相互作用，从而影响免疫性或药物动力学。120个健康的泰国志愿者被随机分配，以接收抗疟疾与疫苗接种（n = 50），单独接种疫苗（n = 50）或仅抗疟药（n = 20）。相隔一个月的三轮疫苗和抗疟疾。该疫苗单独耐受良好，并与抗疟药结合使用。没有参与者未能完成3剂疫苗课程。在疫苗免疫原性或单独或组合给出的管道喹的药代动力学中没有显着差异。这项研究支持针对R21/MATRIX-M™进行大规模疫苗接种的大规模试验，并在孟加拉国结合了质量抗疟药。
概念清理——重新发布动物模型和相关生物材料的研究开发（R21）
ORIP 2021-2025 战略计划的一个主要主题是促进开发并确保提供最高质量和最有用的动物模型和相关资源，以促进人类疾病研究。作为 ORIP 的 NIH 重点的一部分，ORIP 寻求改进和传播多个 NIH 研究所和中心 (IC) 感兴趣的最佳动物模型。因此，ORIP 制定了动物模型 R21 计划，以鼓励创新研究开发、表征和改进动物模型、生物材料和新技术，以更好地了解人类健康和疾病，并寻求旨在改善干扰动物用于生物医学研究的疾病诊断和控制的项目。拟议的 R21 项目必须广泛应用于多个 NIH IC，并探索多个身体系统或评估影响多个身体系统的疾病。 R21 计划由美国国家研究资源中心于 2007 年设立，自 2012 年以来在 ORIP 的管理下不断发展。为了符合 ORIP 的使命，即授予资助以支持研究资源（例如人类疾病动物模型），该 R21 计划满足了对更可预测和更易于生物医学研究的动物模型的需求，并满足了开发动物模型的技术进步需求。自 2013 年以来，ORIP 已为动物模型 R21 计划发布了 4 项资助机会公告 (FOA)，分别是 PA-13-145（2013-2016 年）、PA-16-141（2016-2019 年）、PAR-19-369（2019-2021 年）和 PAR-21-167（2021-2024 年）。对于 PA-13-145 ，154 份申请中有 29 份获得资助，对于 PA-16-141 ，187 份申请中有 35 份获得资助，奖励率同样为 19%。在 PAR-19-369 的两年期间，76 份申请中有 19 份获得资助（奖励率为 25%）。根据 PAR-21-167 ，将继续接受申请并颁发奖励。R21 资助机制旨在鼓励探索性/开发性研究，为项目开发的早期和概念阶段提供长达 2 年的支持，总直接成本不超过 275,000 美元。平均而言，ORIP 支持的 R21 奖励的总成本约为 410,000 美元。ORIP 的动物模型 R21 计划取得了重大进展和影响。 PA-13-145 和 PA-16-141 项下的奖项分别产生了 114 和 87 份出版物，其中约 80% 的奖项至少有一篇出版物。截至 2022 年 3 月，与 PA-13-145 和 PA-16-141 相关的出版物分别被引用了 2,165 次和 796 次。PA-13-145 的出版物和引用数量较高，是因为其发布日期比 PA-16-141 更早。尽管 PAR-19-369 去年才结束，但迄今为止，根据该 FOA 已报告了三份出版物。该动物模型计划中的大多数 R21 申请和奖项都集中在动物模型和技术开发上，主要模型是小鼠，其次是苍蝇和斑马鱼。许多这些高风险、高回报的研究促成了新技术、方法和应用的开发，这些技术、方法和应用将对生物医学研究产生影响。其中一个例子是授予贝勒医学院的一项名为“将复杂的系统内源性表达模式解析为亚细胞高分辨率定位”的奖项，产生了 6 篇出版物。其中一篇出版物是关于通过多路复用基于药物的单步选择和反选择有效生成转基因苍蝇的方法和遗传种群（Cell Rep. 2021；36(11):109700；截至 2022 年 3 月被引用 2 次）。该项目生成的种群已存入布卢明顿果蝇种群中心进行分发。另一项授予冷泉港实验室的奖项，名为“CHD5 在癌症、不孕症和自闭症的表观遗传控制中的剂量”，产生了 8 篇出版物。由此产生的出版物之一是关于 Chromodomain 解旋酶 DNA 结合蛋白 5（Chd5）突变小鼠的开发以及对 Chd5 在介导精子发育过程中染色质重塑的作用的理解（Nature Communications 2015；5：3812；被引用 49 次）。第三个例子是犹他大学获得的一项名为“斑马鱼的基因打靶：建立检测疾病基因的模型”的奖项，该奖项产生了 2 篇出版物，其中一篇出版物关于斑马鱼基因组的精确基因编辑以及隐性和表型沉默条件突变的有效恢复（Dev Cell 2016；36(6):654-67；被引用 107 次）。基于动物模型 R21 计划的最新成功以及对更好的生物医学研究动物模型的需求，ORIP 请求理事会批准概念，以继续支持“动物模型和相关生物材料在研究方面的开发 (R21)”。由此产生的出版物之一是关于 Chromodomain 解旋酶 DNA 结合蛋白 5（Chd5）突变小鼠的开发以及对 Chd5 在介导精子发育过程中染色质重塑的作用的理解（Nature Communications 2015；5：3812；被引用 49 次）。第三个例子是犹他大学获得的一项名为“斑马鱼的基因打靶：建立检测疾病基因的模型”的奖项，该奖项产生了 2 篇出版物，其中一篇出版物关于斑马鱼基因组的精确基因编辑以及隐性和表型沉默条件突变的有效恢复（Dev Cell 2016；36(6):654-67；被引用 107 次）。基于动物模型 R21 计划的最新成功以及对更好的生物医学研究动物模型的需求，ORIP 请求理事会批准概念，以继续支持“动物模型和相关生物材料在研究方面的开发 (R21)”。由此产生的出版物之一是关于 Chromodomain 解旋酶 DNA 结合蛋白 5（Chd5）突变小鼠的开发以及对 Chd5 在介导精子发育过程中染色质重塑的作用的理解（Nature Communications 2015；5：3812；被引用 49 次）。第三个例子是犹他大学获得的一项名为“斑马鱼的基因打靶：建立检测疾病基因的模型”的奖项，该奖项产生了 2 篇出版物，其中一篇出版物关于斑马鱼基因组的精确基因编辑以及隐性和表型沉默条件突变的有效恢复（Dev Cell 2016；36(6):654-67；被引用 107 次）。基于动物模型 R21 计划的最新成功以及对更好的生物医学研究动物模型的需求，ORIP 请求理事会批准概念，以继续支持“动物模型和相关生物材料在研究方面的开发 (R21)”。
疟疾疫苗最新进展
截至 2023 年 10 月，世界卫生组织 (WHO) 建议使用两种疫苗预防儿童恶性疟疾，这是根据疟疾政策咨询小组和免疫战略咨询专家组 (1) 对 R21/Matrix-M 的联合审查建议。这两种疫苗分别是 RTS,S/AS01 (RTS,S) 和 R21/Matrix-M (R21)。世卫组织 2021 年对 RTS,S 的建议是根据 2019 年在加纳、肯尼亚和马拉维启动的疟疾疫苗实施计划 (MVIP) 的结果得出的。MVIP 证明了疫苗在常规使用中的可行性、安全性和实质性影响。疟疾政策咨询小组和免疫战略咨询专家组在联合审查期间确定了关于 R21 的优先研究问题。因此，世卫组织召集了一个内部协调小组来监测这些研究的启动和结果。
疟疾疫苗研发的新前景
2021 年 10 月 6 日，世界卫生组织 (WHO) 建议在中度至高度传播地区儿童中接种首种疟疾疫苗，以预防恶性疟原虫疟疾 [ 1 ]，这是儿童健康的一个分水岭。这一历史性事件是基于世卫组织在加纳、肯尼亚和马拉维试点实施 RTS,S 疫苗接种的结果而制定的，这些结果证明了通过常规免疫系统进行接种的可行性、提高疟疾预防公平性的能力、强大的安全性、显着减少严重疟疾和高成本效益 [ 2 ]。最近对 RTS,S 试点实施结果的分析表明，即使在疫苗覆盖率仅为中等的情况下，全因死亡率也降低了 13% [ 3 ]。在疟疾流行国家，RTS,S 的实施热情高涨，迄今已有 18 个国家批准 Gavi 支持引进疫苗，目前到 2025 年的有限供应分配给了其中 12 个国家 [4]。两年后，世卫组织建议在 2023 年 10 月 2 日推出第二种疟疾疫苗 R21/Matrix-M (R21) [5]。与 RTS,S 一样，R21 也能产生对恶性疟原虫环子孢子蛋白 (CSP) 的免疫力。最近在 5 至 36 个月大的儿童中开展的 R21 Ⅲ期临床试验表明，在 2 个季节性传播地点的有效率为 75%，在 3 个常年传播地点的有效率为 68% [6]。虽然尚未对 RTS,S 和 R21 进行过正面比较，但预计它们的表现将相似，并对疟疾流行地区的发病率和死亡率产生重大影响。 R21 具有显著的成本优势，每剂售价 2 至 4 美元，预计将填补巨大的供需缺口。现在，随着 2 种高效疟疾疫苗的问世，这一里程碑如何影响疟疾疫苗的研发工作？本文旨在进一步解释疟疾疫苗开发的当前形势。
NIH 数据科学资助机会
鼓励探索性/开发性研究应用，旨在研究创新移动医疗 (mHealth) 干预措施或工具的开发、验证、可行性和有效性，这些干预措施或工具特别适合利用新技术、平台、系统和/或分析的中低收入国家 (LMIC)。• 预算：R21 阶段每年直接成本 12.5 万美元，R21 阶段直接成本 20 万美元