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发现BH-30236：一种新型的大环抑制剂靶向癌症中的替代剪接
证明与Venetoclax BH-30236有效抑制了FLT3-ITD和抗性突变BH-30236在癌症异常剪接中有效调节的异差替代剪接是一种新的认识的癌症的标志，在癌症中发挥了重要的作用，在癌症中起着重要的作用，在癌症中发挥了重要作用，并在癌症中起着至关重要的作用。增殖，凋亡减少，迁移和转移潜力增强以及诱导免疫监测的逃避。丝氨酸和精氨酸富含的剪接因子（SRSF）是调节本构和替代剪接的RNA结合蛋白（RBP）。SRSF通常在癌症中突变或过表达，从而导致剪接模式的广泛改变。CDC样激酶（CLK）家族和双特异性酪氨酸调节激酶（DYRK）磷酸化SRSFS，影响剪接体机械，外显子识别和拼接的组装。因此，靶向clk/dyrk激酶可以调节癌症特异性剪接同工型，为新的治疗干预措施开辟了途径。BH-30236被设计为一种新型口服生物利用，ATP竞争力的，巨环的CLK，IC 50 s的0.134、0.165和0.446 nm的CLK1，CLK2和CLK4分别在酶激酶分析中，分别为0.134、0.165和0.446 nm。在临床相关的浓度下，BH-30236也抑制了DyRK1A/1B/2，是Moloney Moirone鼠白血病病毒激酶3（PIM3）和FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）的前病毒插入部位，具有0.110，0.110，0.148，0.148，0.562，0.562，0.248 nm，IC 50 s的IC 50 s。此外，BH-30236还用0.16 nm的IC 50抑制了FLT3磷酸化。在癌细胞中，BH-30236损害了SRSFS，TAU和4EBP1的磷酸化，CLK，DYRK和PIM激酶的直接下游底物分别为40-60，〜50和〜80 nm。总体而言，BH-30236主要通过诱导跳过的外显子来调节替代剪接，以支持抗肿瘤同工型，从而在癌细胞系和体内功效研究中导致癌细胞死亡和抑制癌细胞死亡和生长抑制。例如，BH-30236在FLT3-ITD阳性MV-4-11细胞中用IC 50的IC 50抑制细胞增殖，即使在MV-4-11肿瘤模型中也完全抑制了MV-4-11肿瘤模型的完全肿瘤消退，即使停止了剂量30天。在MV-4-11细胞中，BH-30236增加了促凋亡同工型BCL-XS，BCL2，MCL1和AML干细胞标记CD33和CD123的RNA表达下调。此外，BH-30236还表现出了良好的人类Adme和临床前的安全概况。总体而言，临床前研究最大程度地支持了这种新型多次峰酶CLK抑制剂BH-30236在血液恶性肿瘤和实体瘤中的临床应用，作为单一药物或与其他疗法结合使用。
通过长的非编码RNA（LNCRNA）的转录后调节
从真核基因组中发现了数千种非编码RNA（NCRNA）已彻底改变了生物学的“中心教条”，并转移了对RNA作为调节分子的作用的关注，而不仅仅是基因组信息的传统介体。非编码RNA是不编码蛋白质的转录本，通常根据其平均大小（<或> 200 nt）分类为短或长。在几乎所有生物体中都发现了非编码RNA。其中，长期的非编码RNA（LNCRNA）在许多生物过程中在发育和疾病中起关键作用。自发现以来，lncRNA领域已经爆炸，而lncrnas的新作用不断出现，这使得他们的研究是研究任何水平的基因表达调节的优先事项。本期特刊涵盖了NCRNA场专家的七篇评论论文和一篇原始研究文章，并说明了LNCRNA在转录后层次调节基因表达的主要机制。此文章集提供了其多功能角色的完整概述，并在基因表达和相关细胞过程的调节中提出了额外的复杂性。lncRNA的长度，低表达和缺乏序列保守性经常代表其识别和表征的主要技术限制。在他们的评论中，Carter等。提供了详尽的指南，在硅和低到高的吞吐量实验方法中，以帮助研究人员面对这一挑战。Sadeq等。在扩散的大B细胞淋巴瘤细胞中发现他们还提供了关键的见解，以促进我们对LNCRNA如何参与肿瘤发生的理解[1]。已显示出多种RNA结合蛋白（RBP）与LNCRNA合作以调节基因表达。在评论中，Briata和Gherzi引起了人们对LNCRNA – RBP关联的复杂性的关注[2]。它们说明了LNCRNA-RBP复合物可以控制细胞中所有转录过程的各种机制。讨论了内源性LNCRNA相关的DSRNA结构的耐受性，而病毒衍生的DSRNA触发了一个复杂的防御网络；并进一步研究了自身免疫性疾病和癌症治疗的潜在影响[3]。在他们的综述中，Pisignano和Ladomery描述了LNCRNA有助于调节替代剪接的多种机制，以及它们的作用如何进一步增强了mRNA刺激变体的表达，从而增加了复杂生物体中蛋白质组织的多样性[4]。在更细胞质的环境中，卡拉卡斯和Ozpolat讨论了LNCRNA如何通过控制正常和肿瘤条件下的翻译因子和信号通路来影响mRNA的翻译[5]，而Sebastian-Delacruz等。强调了LNCRNA在调节mRNA稳定性和离职率方面的重要性，这是细胞过程和稳态的正确功能的基础[6]。在这方面，在本期特刊中提出的另一项工作中，Munz等。