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禾本科植物中的选择性 rRNA 基因抑制
核仁显性 (ND) 是 35-48S rDNA 基因座的选择性表观遗传沉默。在异源多倍体中，它通常表现在细胞遗传学水平上，即从一个或多个进化祖先遗传下来的核仁组织区 (NOR) 失活。禾本科植物在生态和经济上是最重要的陆生植物群之一，它们经常通过杂交和多倍化事件进化。在这里，我们从细胞遗传学、分子和基因组学的角度回顾了这个单子叶植物科中 ND 现象的共同特征和独特特征。我们重点介绍了使用异源四倍体模型禾本科植物 Brachypodium hybridum 取得的最新进展，其中 ND 通常发生在种群水平，并且我们介绍了解读 NOR 核心阵列结构特征的现代基因组方法。
靶向抑制邻近基因的翻译
摘要基于靶向选择的基因组编辑方法已实现许多基础发现，并且通常以高精度使用。然而，我们发现，在芽殖酵母中用常见的选择盒替换 DBP1 会导致相邻基因 MRP51 的表达和功能降低，尽管所有 MRP51 编码和调控序列都保持完整。盒式诱导的 MRP51 抑制导致了在删除 DBP1 的细胞中检测到的所有突变表型。这种行为类似于“邻近基因效应”（NGE），这是一种机制未知的现象，即在一个基因座插入盒式会降低邻近基因的表达。在这里，我们利用 DBP1 盒式替换导致的强烈脱靶突变表型来提供对 NGE 的机制洞察。我们发现启动子（包括表达盒中的启动子）固有的双向性会驱动发散转录本，该转录本通过转录干扰和翻译抑制来抑制 MRP51，而这种抑制是通过产生长未解码转录本异构体 (LUTI) 介导的。驱动这种脱靶效应的发散转录本产生对于酵母表达盒来说是普遍存在的，并且随插入而普遍发生。尽管如此，脱靶效应通常可以通过局部序列特征自然阻止，例如终止盒插入位点和邻近基因之间的发散转录本的序列特征。因此，可以通过将转录终止子序列插入盒中（位于启动子两侧）来消除盒诱导的脱靶效应。由于这种脱靶效应的驱动特征被广泛保留，我们的研究表明，在使用集成表达盒的其他真核系统（包括人类细胞）中的实验设计和解释时应考虑到这一点。
CRISPR介导的转录抑制作用弓形虫Gondii
用于调整内源基因表达的抽象工具是确定各种细胞表型的遗传基础的关键。尽管在弓形虫中可以使用合成的可调节性，但基因表达的靶向和组合下调的可扩展方法（如RNA干扰）尚未得到发展。为了研究CRISPR介导的转录调控的可行性，我们研究了来自甲状腺链球菌和嗜热链球菌的两个催化无活性Cas9（DCAS9）直系同源物的功能。在添加靶向启动子的单个指定RNA（SGRNA）和表面抗原基因SAG1的5 9个未翻译区域（UTR）后，我们对靶基因的蛋白质刺激蛋白质的变化通过流量细胞仪的蛋白质刺激变化，用于转录报告基因和immu-immu-nosu-nosu-noce。我们发现DCAS9直系同源物产生了一系列靶基因表达水平，并且抑制程度持久且稳定地遗传。因此，化脓性链球菌和嗜热链球菌DCAS9可以有效地产生弓形虫中的基因表达水平。两个DCAS9的独特的SGRNA支架要求允许通过转录调制，基于显微镜的研究标记或其他基于DCAS9的方法同时检查两个不同的基因座。利用新近获得的基因组转录起始站点数据，这些工具将有助于开发弓形虫的新功能筛查方法。
无逃脱：出于数字跨国压制的目的，性别的武器化
24个原籍国（在报告中我们也称为本国），居住在23个东道国（我们也称为居住国或东道国国家），我们研究性别和性别在数字跨国代表中如何发挥核心作用。我们将跨国镇压的这种特定维度称为基于性别的数字跨国镇压。这项研究通过调查部署数字技术的州和州附属参与者的特定方式来为现有的跨界镇压和威权主义研究做出贡献，并将武器化为镇压妇女人权捍卫者居住在其起源之外的工具。我们阐明了新形式的技术基于性别的暴力
BRD4 介导的 p53 抑制是 AML 联合治疗的目标
急性髓系白血病 (AML) 是一种典型的致死性分子异质性疾病，几乎没有广谱治疗靶点。不同寻常的是，大多数 AML 保留了野生型 TP53，它编码促凋亡的肿瘤抑制因子 p53。激活野生型 p53 的 MDM2 抑制剂 (MDM2i) 和靶向 BET 家族共激活因子 BRD4 的 BET 抑制剂 (BETi) 均表现出令人鼓舞的临床前活性，但作为单一药物的临床活性有限。在这里，我们报告了 MDM2i 和 BETi 的组合对 AML 细胞系、原代人类母细胞和小鼠模型的增强毒性，这是因为 BETi 能够从 p53 靶基因中驱逐出意想不到的抑制形式的 BRD4，从而增强 MDM2i 诱导的 p53 激活。这些结果表明，野生型 TP53 和 BRD4 的转录抑制功能共同代表了 AML 潜在的广谱合成治疗脆弱性。
通过MECOM抑制Cebpa抑制障碍物的区别以驱动侵略性白血病
1美国波士顿儿童医院血液学/肿瘤学的分工，美国马萨诸塞州波士顿，美国马萨诸塞州02115。2美国马萨诸塞州波士顿的哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所儿科肿瘤学系，美国马萨诸塞州02115。 3美国马萨诸塞州波士顿霍华德·休斯医学院，美国02115。 4美国麻省理工学院和哈佛大学的广泛研究所，美国马萨诸塞州02142，美国。 5美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院细胞生物学系02115，美国。 6，美国马萨诸塞州波士顿，哈佛医学院生物化学和分子药理学系，美国02115，美国。 7血管生物学计划，波士顿儿童医院，波士顿，马萨诸塞州02115，美国。 8美国马萨诸塞州波士顿的波士顿儿童医院手术系，美国马萨诸塞州02115。 9加拿大多伦多大学健康网络玛格丽特癌症中心公主。 10号医学生物物理学系，加拿大多伦多多伦多大学。 11哈佛干细胞研究所，剑桥，马萨诸塞州02142，美国。 12现在的地址：美国德克萨斯州达拉斯西南医疗中心，美国德克萨斯州75390。 13这些作者为这项工作做出了同样的贡献。 14铅接触。 *通信：sankaran@broadinstitute.org，tfleming@broadinstitute.org，richard.voit@utsouthwestern.edu急性髓性白血病（AML）的预后不佳，许多高风险的病例病例调节性调节性程序仍然很糟糕，但仍然可以理解这一机构，这是该机构的范围。 增加了干细胞转录因子MECOM的表达，这是一个主要无法治愈的AML中的一个关键驱动器机制。 MECOM如何导致这种侵略性的AML表型仍然未知。2美国马萨诸塞州波士顿的哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所儿科肿瘤学系，美国马萨诸塞州02115。3美国马萨诸塞州波士顿霍华德·休斯医学院，美国02115。4美国麻省理工学院和哈佛大学的广泛研究所，美国马萨诸塞州02142，美国。 5美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院细胞生物学系02115，美国。 6，美国马萨诸塞州波士顿，哈佛医学院生物化学和分子药理学系，美国02115，美国。 7血管生物学计划，波士顿儿童医院，波士顿，马萨诸塞州02115，美国。 8美国马萨诸塞州波士顿的波士顿儿童医院手术系，美国马萨诸塞州02115。 9加拿大多伦多大学健康网络玛格丽特癌症中心公主。 10号医学生物物理学系，加拿大多伦多多伦多大学。 11哈佛干细胞研究所，剑桥，马萨诸塞州02142，美国。 12现在的地址：美国德克萨斯州达拉斯西南医疗中心，美国德克萨斯州75390。 13这些作者为这项工作做出了同样的贡献。 14铅接触。 *通信：sankaran@broadinstitute.org，tfleming@broadinstitute.org，richard.voit@utsouthwestern.edu急性髓性白血病（AML）的预后不佳，许多高风险的病例病例调节性调节性程序仍然很糟糕，但仍然可以理解这一机构，这是该机构的范围。 增加了干细胞转录因子MECOM的表达，这是一个主要无法治愈的AML中的一个关键驱动器机制。 MECOM如何导致这种侵略性的AML表型仍然未知。4美国麻省理工学院和哈佛大学的广泛研究所，美国马萨诸塞州02142，美国。5美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院细胞生物学系02115，美国。 6，美国马萨诸塞州波士顿，哈佛医学院生物化学和分子药理学系，美国02115，美国。 7血管生物学计划，波士顿儿童医院，波士顿，马萨诸塞州02115，美国。 8美国马萨诸塞州波士顿的波士顿儿童医院手术系，美国马萨诸塞州02115。 9加拿大多伦多大学健康网络玛格丽特癌症中心公主。 10号医学生物物理学系，加拿大多伦多多伦多大学。 11哈佛干细胞研究所，剑桥，马萨诸塞州02142，美国。 12现在的地址：美国德克萨斯州达拉斯西南医疗中心，美国德克萨斯州75390。 13这些作者为这项工作做出了同样的贡献。 14铅接触。 *通信：sankaran@broadinstitute.org，tfleming@broadinstitute.org，richard.voit@utsouthwestern.edu急性髓性白血病（AML）的预后不佳，许多高风险的病例病例调节性调节性程序仍然很糟糕，但仍然可以理解这一机构，这是该机构的范围。 增加了干细胞转录因子MECOM的表达，这是一个主要无法治愈的AML中的一个关键驱动器机制。 MECOM如何导致这种侵略性的AML表型仍然未知。5美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院细胞生物学系02115，美国。6，美国马萨诸塞州波士顿，哈佛医学院生物化学和分子药理学系，美国02115，美国。 7血管生物学计划，波士顿儿童医院，波士顿，马萨诸塞州02115，美国。 8美国马萨诸塞州波士顿的波士顿儿童医院手术系，美国马萨诸塞州02115。 9加拿大多伦多大学健康网络玛格丽特癌症中心公主。 10号医学生物物理学系，加拿大多伦多多伦多大学。 11哈佛干细胞研究所，剑桥，马萨诸塞州02142，美国。 12现在的地址：美国德克萨斯州达拉斯西南医疗中心，美国德克萨斯州75390。 13这些作者为这项工作做出了同样的贡献。 14铅接触。 *通信：sankaran@broadinstitute.org，tfleming@broadinstitute.org，richard.voit@utsouthwestern.edu急性髓性白血病（AML）的预后不佳，许多高风险的病例病例调节性调节性程序仍然很糟糕，但仍然可以理解这一机构，这是该机构的范围。 增加了干细胞转录因子MECOM的表达，这是一个主要无法治愈的AML中的一个关键驱动器机制。 MECOM如何导致这种侵略性的AML表型仍然未知。6，美国马萨诸塞州波士顿，哈佛医学院生物化学和分子药理学系，美国02115，美国。7血管生物学计划，波士顿儿童医院，波士顿，马萨诸塞州02115，美国。8美国马萨诸塞州波士顿的波士顿儿童医院手术系，美国马萨诸塞州02115。 9加拿大多伦多大学健康网络玛格丽特癌症中心公主。 10号医学生物物理学系，加拿大多伦多多伦多大学。 11哈佛干细胞研究所，剑桥，马萨诸塞州02142，美国。 12现在的地址：美国德克萨斯州达拉斯西南医疗中心，美国德克萨斯州75390。 13这些作者为这项工作做出了同样的贡献。 14铅接触。 *通信：sankaran@broadinstitute.org，tfleming@broadinstitute.org，richard.voit@utsouthwestern.edu急性髓性白血病（AML）的预后不佳，许多高风险的病例病例调节性调节性程序仍然很糟糕，但仍然可以理解这一机构，这是该机构的范围。 增加了干细胞转录因子MECOM的表达，这是一个主要无法治愈的AML中的一个关键驱动器机制。 MECOM如何导致这种侵略性的AML表型仍然未知。8美国马萨诸塞州波士顿的波士顿儿童医院手术系，美国马萨诸塞州02115。9加拿大多伦多大学健康网络玛格丽特癌症中心公主。10号医学生物物理学系，加拿大多伦多多伦多大学。 11哈佛干细胞研究所，剑桥，马萨诸塞州02142，美国。 12现在的地址：美国德克萨斯州达拉斯西南医疗中心，美国德克萨斯州75390。 13这些作者为这项工作做出了同样的贡献。 14铅接触。 *通信：sankaran@broadinstitute.org，tfleming@broadinstitute.org，richard.voit@utsouthwestern.edu急性髓性白血病（AML）的预后不佳，许多高风险的病例病例调节性调节性程序仍然很糟糕，但仍然可以理解这一机构，这是该机构的范围。 增加了干细胞转录因子MECOM的表达，这是一个主要无法治愈的AML中的一个关键驱动器机制。 MECOM如何导致这种侵略性的AML表型仍然未知。10号医学生物物理学系，加拿大多伦多多伦多大学。11哈佛干细胞研究所，剑桥，马萨诸塞州02142，美国。12现在的地址：美国德克萨斯州达拉斯西南医疗中心，美国德克萨斯州75390。13这些作者为这项工作做出了同样的贡献。14铅接触。*通信：sankaran@broadinstitute.org，tfleming@broadinstitute.org，richard.voit@utsouthwestern.edu急性髓性白血病（AML）的预后不佳，许多高风险的病例病例调节性调节性程序仍然很糟糕，但仍然可以理解这一机构，这是该机构的范围。增加了干细胞转录因子MECOM的表达，这是一个主要无法治愈的AML中的一个关键驱动器机制。MECOM如何导致这种侵略性的AML表型仍然未知。为了解决现有的实验局限性，我们通过功能性基因组读数进行了靶向蛋白质降解，以证明MECOM通过直接抑制促分化的基因调节程序来促进恶性干细胞状状态。非常出乎意料的是，该网络中的一个节点是髓样分化调节剂CEBPA的42 KB的MECOM结合的顺式调节元件，对于维持MECOM驱动的白血病是必要且足够的。重要的是，该调节元件的有针对性激活促进了这些积极的AML的分化，并减轻了体内的白血病负担，这表明一种广泛适用的基于分化的方法来改善治疗。
IV-A1型CRISPR介导的基因表达和质粒复制的抑制的可视化
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未获得同行评审证书）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权所有，该版本发布于2024年6月12日。 https://doi.org/10.1101/2024.06.12.598411 doi：Biorxiv Preprint
一种基于原核 CRISPR-Cas12a 的新型可编程转录激活和抑制工具
1) 慕尼黑工业大学生物资源化学系，生物技术与可持续发展校区，Schulgasse 16, 94315，施特劳宾，德国 2) 伦斯勒理工学院生物技术与跨学科研究中心，特洛伊，纽约 12180，美国 3) 伦斯勒理工学院化学与生物工程系，特洛伊，纽约 12180，美国 4) 弗劳恩霍夫 IGB，施特劳宾分会 BioCat，Schulgasse 23, 94315，施特劳宾，德国 5) TUM 催化研究中心，Ernst-Otto-Fischer-Straße1, 85748，加兴，德国 6) 昆士兰大学化学与分子生物科学学院，68 Copper Road，圣卢西亚，4072，澳大利亚 7) 分子微生物学与生物研究所德国明斯特大学生物技术系，Corrensstrasse 3, 48149 Münster，
BEVS 中 CRISPR–Cas9 工具转录抑制和基因破坏的比较
摘要：利用杆粒重组生成敲除病毒大大加速了杆状病毒基因在各种应用中的审查。然而，与传统的重组和 RNAi 方法相比，CRISPR-Cas9 系统是一种强大的工具，可简化序列特异性基因组编辑和有效的基因转录调控。本文比较了 CRISPR-Cas9 系统在 BEVS 中对基因破坏和转录抑制的有效性。开发了组成性表达 cas9 或 dcas9 基因的细胞系，并评估了递送 sgRNA 的重组杆状病毒对报告绿色荧光蛋白基因的破坏或抑制。最后，针对内源性 AcMNPV 基因进行破坏或下调，以影响基因表达和杆状病毒复制。这项研究提供了一个概念证明，即 CRISPR-Cas9 技术可能成为通过有针对性的基因破坏和转录抑制来有效审查杆状病毒基因的有效工具。
根深蒂固的镇压：南苏丹的民主和公民空间的系统削减
As South Sudan's transition period draws towards its end, with a new constitution and national elections planned to take place by December 2024, the question of democratic and civic space has assumed heightened importance.Based on the Commission's independent investigations, this paper examines the current situation of South Sudanese media and civil society actors.对媒体和民间社会的压制待遇是负责治理和民主社会的前景的关键指标。The paper details how the National Security Service has instituted a pervasive and unlawful censorship regime to curtail independent media, and imposed widespread restrictions and surveillance on civil society groups and their activities.It further highlights the persistence of attacks on journalists and human rights defenders both in and outside South Sudan, as well as online, often involving human rights violations carried out with absolute impunity.