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IH＆RC 2025 -Pduuchery -IHRC SBVS
我们很高兴宣布即将举行的III国际健康与研究大会，计划于2025年2月3日至6日举行。2025年IH＆RC旨在将前两次IH＆R公约的成功建立在基础上，旨在将领先的研究人员，健康专业教育的先驱，医疗保健专业人员，女性领导者以及来自世界各地的行业专家汇集在一起，以讨论医疗保健，研究，教育和领导力的最新进步和创新。
基于结构的虚拟筛选：从传统到人工智能
药物开发过程是制药行业的一大挑战，因为开发一种新药需要耗费大量的时间和金钱。一种广泛使用的减少药物开发过程成本和时间的方法是计算机辅助药物设计 (CADD)。CADD 可以更好地专注于实验，从而减少研究新药所需的时间和成本。在这种情况下，基于结构的虚拟筛选 (SBVS) 是稳健且有用的，也是药物设计最有前途的计算机模拟技术之一。SBVS 试图预测两种分子之间形成稳定复合物的最佳相互作用模式，并使用评分函数来估计配体和分子靶标之间非共价相互作用的力。因此，评分函数是 SBVS 软件成功或失败的主要原因。许多软件程序都用于执行 SBVS，由于它们使用不同的算法，因此使用相同的输入可能会从不同的软件获得不同的结果。在过去十年中，一些研究使用了一种称为共识虚拟筛选 (CVS) 的 SBVS 新技术来提高 SBVS 的准确性并减少在这些实验中获得的假阳性。能够利用 SBVS 的必不可少的条件是目标蛋白质的 3D 结构。已经创建了一些虚拟数据库，例如蛋白质数据库，用于存储分子的 3D 结构。但是，有时无法通过实验获得 3D 结构。在这种情况下，同源性建模方法可以根据蛋白质的氨基酸序列预测其 3D 结构。本综述概述了使用 CADD 执行 SBVS 所涉及的挑战、CADD 工具支持 SBVS 的领域、最常用工具之间的比较以及当前用于减少药物开发过程中的时间和成本的技术。最后，最终考虑证明了在药物开发过程中使用 SBVS 的重要性。
加速昆虫气味受体的配体发现
气味受体（OR）是昆虫外围嗅觉系统的主要参与者，使其成为通过嗅觉破坏来控制害虫的主要目标。在化学生态学背景下用于识别或配体的传统方法依赖于分析昆虫环境中存在的化合物或筛选具有类似已知配体的结构的筛选分子。但是，这些方法可能是耗时的，并受其探索有限的化学空间的约束。最新的理解或结构理解的进步，再加上蛋白质结构预测的科学突破，促进了基于结构的虚拟筛选（SBVS）技术在加速配体发现中的应用。在这里，我们报告了SBV在昆虫ORS上的首次成功应用。我们开发了一种独特的工作流程，结合了分子对接预测，体内验证和行为分析，以鉴定非热门受体的新行为活性挥发物。这项工作是概念证明，为将来的研究奠定了基础，并强调了对改进的计算方法的需求。最后，我们提出了一个简单的模型，以基于以下假设来预测受体响应光谱，即结合袖珍特性部分编码了此信息，如我们对spodoptera littoralis ors的结果所建议。
使用二氧化碳激光器的浅表性腹膜子宫内膜异位症蒸发：长期单中心体验
摘要：宿主免疫系统的稳态受到白细胞的调节，具有各种细胞表面受体用于细胞因子。趋化性细胞因子（趋化因子）激活其受体，以唤起稳态迁移或朝向炎症组织或病原体的炎症条件下免疫细胞的趋化性。免疫系统的失调导致疾病，例如过敏，自身免疫性疾病或癌症，需要有效，快速作用的药物，以最大程度地减少慢性炎症的长期影响。 在这里，我们进行了基于结构的虚拟筛选（SBV），并由Keras/Tensorflow神经网络（NN）辅助使用，以发现作用于三种趋化因子受体的新型化合物支架：CCR2，CCR3和一个CXC受体CXCR3。 keras/tensorflow nn在此使用不作为典型使用的二进制分类器，而是作为有效的多级分类器，不仅可以丢弃非活性化合物，还可以丢弃低或中等活性化合物。 在100 ns全原子分子动力学中测试了SBV和NN提出的几种化合物，以确认其结合效率。 为了改善化合物的基本结合功能，提出了新的化学修饰。 将修饰的化合物与这三种趋化因子受体的已知拮抗剂进行了比较。 已知的CXCR3化合物是最受预测的化合物之一。因此，除了基于结构的方法外，还显示了在药物发现中使用KERAS/Tensorflow的好处。 此外，我们表明KERAS/Tensorflow NN可以准确预测化合物的受体亚型选择性，SBV通常会失败。导致疾病，例如过敏，自身免疫性疾病或癌症，需要有效，快速作用的药物，以最大程度地减少慢性炎症的长期影响。在这里，我们进行了基于结构的虚拟筛选（SBV），并由Keras/Tensorflow神经网络（NN）辅助使用，以发现作用于三种趋化因子受体的新型化合物支架：CCR2，CCR3和一个CXC受体CXCR3。keras/tensorflow nn在此使用不作为典型使用的二进制分类器，而是作为有效的多级分类器，不仅可以丢弃非活性化合物，还可以丢弃低或中等活性化合物。在100 ns全原子分子动力学中测试了SBV和NN提出的几种化合物，以确认其结合效率。为了改善化合物的基本结合功能，提出了新的化学修饰。将修饰的化合物与这三种趋化因子受体的已知拮抗剂进行了比较。已知的CXCR3化合物是最受预测的化合物之一。因此，除了基于结构的方法外，还显示了在药物发现中使用KERAS/Tensorflow的好处。此外，我们表明KERAS/Tensorflow NN可以准确预测化合物的受体亚型选择性，SBV通常会失败。我们从Chembl和策划数据集检索到大麻素受体的跨测试趋化因子受体数据集。在从Chembl检索的大麻素受体数据集上训练的NN模型是受体亚型选择性预测中最准确的。在趋化因子受体数据集训练的NN模型中，CXCR3模型在区分给定化合物数据集的受体亚型方面表现出最高的精度。
轴向脱钩的光刺激和两个光子读数（Adept）用于映射神经回路的功能连通性
摘要：宿主免疫系统的体内平衡受白细胞的调节，其中有8种细胞表面受体用于细胞因子。趋化性细胞因子（趋化因子）激活其受体9，以唤起稳态迁移或炎症条件下的免疫细胞的趋化性，即炎症组织或病原体。免疫系统的失调导致11种疾病，例如过敏，自身免疫性疾病或癌症，需要有效，快速作用的药物，以最大程度地减少慢性炎症的12种长期影响。在这里，我们进行了基于结构的虚拟筛选13（SBV），由KERAS/Tensorflow神经网络（NN）辅助，以查找在三个趋化因子受体上作用的新型化合物支架14：CCR2，CCR3和一个CXC受体CXCR3。keras/tensorflow 15 nn在这里不是用作典型使用的二进制分类器，而是作为有效的多级分类器16，不仅可以丢弃非活性化合物，而且还可以丢弃低或中等活性化合物。在100 ns全原子分子动力学中测试了SBV和NN提出的几种化合物，以确认其结合亲和力。为改善化合物的基本结合亲和力，提出了新的19种化学修饰。将修饰的化合物与这三个趋化因子受体的已知20个雄鹿主义者进行了比较。已知的CXCR3是预测的21磅，因此在基于结构的方法中显示了在药物发现中使用Keras/Tensorflow的好处。此外，我们表明KERAS/Tensorflow NN可以预测化合物的受体亚型选择性，SBV通常会失败。我们跨越了24个测试的趋化因子受体数据集，这些数据集从Chembl和策划的大麻素25受体中策划的数据集获取，网址为：http：//db-gpcr-chem.uw.edu.pl。在从Chembl检索的大麻素26受体数据集上训练的NN模型是受体亚型选择性27预测中最准确的。在趋化因子受体数据集训练的NN模型中，CXCR3模型28在区分给定化合物数据集的受体亚型方面表现出最高的精度。29
结构系统药理学
基因组规模代谢模型 (GEM) 和计算药物发现的进展已导致在系统层面上识别药物靶点和抑制剂以对抗细菌感染和耐药性。在这里，我们报告了一个结构系统药理学框架，该框架整合了 GEM 和基于结构的虚拟筛选 (SBVS) 方法，以识别对大肠杆菌感染有效的药物。最完整的基因组规模代谢重建与蛋白质结构 (GEM-PRO) 大肠杆菌、iML1515_GP 和 FDA 批准的药物已被使用。进行 FBA 以在计算机中预测药物靶点。在富培养基中预测了 195 个必需基因。这些基因中相当一部分涉及的子系统是细胞生长所必需的辅因子、脂多糖 (LPS) 生物合成。因此，这些基因编码的一些蛋白质负责 LPS 的生物合成和运输，这是抵御威胁的第一道防线。所以，这些蛋白质可以成为潜在的药物靶点。选择具有实验结构和同源配体的酶作为执行 SBVS 方法的最终药物靶标。最后，我们建议将那些与所选蛋白质具有良好相互作用的药物作为药物重新定位案例。此外，建议的分子可能是有前途的先导化合物。该框架可能有助于填补基因组学和药物发现之间的空白。结果表明，该框架建议的新型抗菌剂可以很快进行实验测试，并且适用于其他病原体。
从基因组到药物的捷径：利用生物信息学工具寻找胃癌治疗的新靶点
摘要：胃癌 (GC) 是一种高度异质性的复杂疾病，是全球第五大常见癌症（2018 年全球约有 100 万例病例和 784,000 例死亡）。GC 预后不良（5 年生存率不到 20%），但人们正在努力寻找在肿瘤形成过程中高表达的基因，并以相关蛋白质为靶点来寻找新的抗癌分子。从基因表达综合 (GEO) 库收集数据，以获得三个数据集矩阵，分析胃肿瘤组织与正常胃组织，并涉及使用 GPL570 平台和不同来源进行的微阵列分析。使用 GEPIA 工具对数据进行差异表达分析，使用 KMPlot 进行生存分析。为了提高稳健性，使用 TCGA 数据库中的 GC 数据来证实 GEO 数据的分析。通过 RT-qPCR 在几种 GC 细胞系中确认了 GEO 和 TCGA 中计算机分析发现的基因。使用 AlphaFold 蛋白质结构数据库来查找相应的蛋白质。然后，进行基于结构的虚拟筛选以寻找分子，并使用 DockThor 服务器进行对接分析。我们的计算机和 RT-qPCR 分析结果证实了 AJUBA 、 CD80 和 NOLC1 基因在 GC 系中高表达。因此，在 SBVS 分析中使用相应的蛋白质。共有三种分子，每个靶标一个分子，即 MCULE-2386589557-0-6、MCULE-9178344200-0-1 和 MCULE-5881513100-0-29。所有分子都具有良好的药代动力学、药效学和毒理学特性。分子对接分析表明，这些分子与蛋白质在对其活性至关重要的位点相互作用。使用虚拟筛选方法，对在致癌细胞功能中发挥重要作用的基因编码的蛋白质进行分子对接研究。将公共微阵列数据的系统收集与比较元分析、RT-qPCR、SBVS 和分子对接分析相结合，提供了一种合适的方法来寻找与 GC 有关的基因并与相应的蛋白质一起寻找具有抗癌特性的新分子。
评论文章 计算机辅助药物设计 (CADD) 的大数据和人工智能 (AI) 方法
计算机辅助药物设计 (CADD) 的计算和统计方法以及大数据和人工智能 (AI) 技术的应用取得了许多进展。考虑到疾病的生物复杂性，药物设计是一个昂贵且费力的过程。为了有效和高效地设计和开发新药，可以使用 CADD 将尖端技术应用于药物设计领域的各种限制。介绍了数据预处理方法，该方法可以清理原始数据，以实现大数据和 AI 方法的一致和可重复的应用。我们介绍了大数据和人工智能方法在药物设计领域的适用性现状，例如靶蛋白结合位点的识别、基于结构的虚拟筛选（SBVS）以及吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）特性预测。大数据和人工智能方法的数据预处理和应用使得准确、全面地分析海量生物医学数据以及开发药物设计领域的预测模型成为可能。了解和分析与药物设计相关的生物医学实体的生物、化学或药物结构将为生物医学大数据时代提供有益的信息。