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当前髓母细胞瘤治疗方法中的分子分层、生物标志物候选物和新治疗选择
摘要 髓母细胞瘤 (MB) 是儿童最常见的恶性脑肿瘤。由手术、放射治疗和化疗组成的多模式治疗降低了晚期死亡率的累积发生率，但增加了后续肿瘤和严重致残性慢性健康状况的发生率。尽管个体反应存在很大差异，但目前的治疗策略未能识别患者内部的异质性。非靶向细胞毒性疗法的持续死亡率和严重副作用表明需要更精细的治疗方法。先进的基因组研究积累了大量遗传信息，并达成共识，区分了四个分子亚组，即 WNT 激活、SHH 激活以及 3 组和 4 组髓母细胞瘤。它们具有不同的起源、人口统计学、分子改变和临床结果。虽然亚组归属不能预测对治疗的反应，但新的亚组特异性预后标记可以实现更分层的风险分层，每个主要亚组中都有额外的亚型。在这里，我们总结了亚组特异性基因变异及其在当前治疗策略中的效用。针对新诊断的 MB 的分子靶向干预措施的转变仍然缓慢，需要前瞻性试验来确认基于分子变异的分层。同时，许多研究专注于微调侵入性放射和化学疗法的强度，以减少干预相关的长期发病率。复发性和难治性 MB 中基于免疫疗法的治疗策略越来越多，包括免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、CAR-T 疗法和 NK 细胞。虽然大多数试验还处于早期阶段，但在未来十年内，晚期 MB 的治疗有望取得突破。
Gcm/Glide 级联的进化保护
在脊椎动物的中枢神经系统 (CNS) 中，神经胶质细胞源自神经干细胞（也称为放射状神经胶质细胞），其在早期胚胎阶段从神经上皮分化而来 [4]。放射状神经胶质细胞首先产生神经元，然后转换到胶质生成阶段，产生少突胶质细胞和星形胶质细胞 [4]。细胞命运决定由几种分泌信号（例如，音猬因子 (Shh)、成纤维细胞生长因子 (FGF)、Wnt、Notch/Delta、骨形态发生蛋白 (BMP) 和细胞因子）精细调控。关键转录因子，包括 Sox9、核因子 I、血清反应因子和 Olig1/Olig2 共同作用以促进神经胶质细胞分化 [5],[6],[7],[8],[9],[4]。几种神经元发育途径在进化上是保守的 [10],[11]。相反，神经胶质细胞的发育在整个进化过程中表现出显著差异。例如，在无脊椎动物模型果蝇中，神经胶质细胞的产生与神经元的产生同时发生，这两种神经类型同时由称为神经母细胞的神经干细胞产生，而在高等生物中，神经胶质细胞的产生晚于神经元的产生 [12],[4]。此外，一种名为 Glial Cell Missing/GLIal Cell DEficient（全文为 Gcm/Glide 或 Gcm）的转录因子是神经胶质细胞特化的必要和充分条件 [13],[14],[15],[16]。Gcm 直系同源物已在原口动物和后口动物中被鉴定 [17]，但它们在脊椎动物神经胶质细胞的分化中既不表达也不需要，因此在进化过程中 Gcm 级联的功能保守性方面产生了一个长期存在的难题。除淡水龙虾 [18] 外，Gcm 靶基因 Repo（反向极性）在苍蝇以外的动物中没有神经胶质生成作用，repo 基因甚至不存在于脊椎动物基因组中。总之，这些发现表明神经胶质发育程序在进化过程中多次出现。
靶向蛋白质降解揭示 BET 溴结构域是 Hedgehog 通路抑制剂-1 的细胞靶标
*通讯地址：sascha.hoogendoorn@unige.ch 摘要 从表型筛选中得到的小分子命中物的靶标反卷积是一项重大挑战。许多筛选都表明，人们已进行许多筛选来寻找 Hedgehog (Hh) 信号通路的抑制剂，Hedgehog (Hh) 信号通路是一条与健康和疾病有着诸多关系的主要发育通路，其中有许多命中物但很少有确定的细胞靶标。我们在此提出一种基于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 结合无标记定量蛋白质组学的靶标识别策略。我们开发了一种基于下游 Hedgehog 通路抑制剂-1 (HPI-1) 的 PROTAC，HPI-1 是一种具有未知细胞靶标的表型筛选命中物。使用我们的 Hedgehog 通路 PROTAC (HPP)，我们确定并验证了 BET 溴结构域是 HPI-1 的细胞靶标。此外，我们发现 HPP-9 通过延长 BET 溴结构域降解时间，具有作为长效 Hh 通路抑制剂的独特作用机制。总之，我们提供了一种强大的基于 PROTAC 的靶标反卷积方法，该方法回答了 HPI-1 的细胞靶标这个长期存在的问题，并产生了第一个作用于 Hh 通路的 PROTAC。主要 Hedgehog 通路是一个复杂的细胞信号级联，可调节胚胎发育过程，例如模式化，以及干细胞维持和组织稳态。1,2 Hedgehog 信号转导生理水平的失调会导致发育障碍以及各种癌症的发生和进展，最显著的是基底细胞癌和髓母细胞瘤。3,4 正常条件下的通路激活是由其中一种 Hedgehog 蛋白 (IHH、DHH、SHH) 与受体 Patched (PTCH1) 结合启动的。 5–7 HH 与 PTCH1 结合可释放后者对 Smoothened (SMO) 的抑制作用。8,9 进一步的激活步骤包括与融合抑制因子 (SUFU) 结合的 GLI2/3 转录因子通过初级纤毛的尖端运输并积累。10–13 GLI 转录因子加工成其转录活性形式，然后导致 Hedgehog 靶基因的转录，其中包括正调节剂 Gli1 和负反馈回路中的 Ptch1。14,15 目前，唯一获得临床批准用于对抗 Hh 通路驱动癌症的药物是针对 SMO（vismodegib、sonidegib）的药物。由下游通路激活驱动的癌症本质上对这些药物不敏感，并且最初有反应的肿瘤获得性耐药很常见。16–
sall1在mole ovotestes中的选项
1。Long，H。K.，Prescott，S。L.＆Wysocka，J。不断变化的景观：开发和进化中的转录增强子。单元格167，1170–1187（2016）。2。Nora，E。P。等。 X灭活中心的调节景观的空间分区。 自然485，381–385（2012）。 3。 Dixon，J。R.等。 通过分析染色质相互作用鉴定的哺乳动物基因组中的拓扑结构域。 自然485，376–380（2012）。 4。 Wray，G。A. 顺式调节突变的进化意义。 nat。 修订版 基因。 8，206–216（2007）。 5。 Lopez-Rios，J。等。 PTCH1对SHH的衰减感下牛四肢的演变。 自然511，46–51（2014）。 6。 Sanetra，M.，Begemann，G.，Becker，M.-B。 ＆Meyer，A。 在发展计划中的保护和合作：同源关系的重要性。 正面。 Zool。 2，15（2005）。 7。 McLennan，D。A. 合作的概念：为什么进化通常看起来奇迹般。 Evol。 教育。 外展1，247–258（2008）。 8。 Holland，L。Z.整个基因组重复后新字符的演变：来自Amphioxus的见解。 semin。 单元格开发。 生物。 24，101–109（2013）。 9。 Jandzik，D。等。 自然518，534–537（2015）。 10。 11。 12。Nora，E。P。等。X灭活中心的调节景观的空间分区。自然485，381–385（2012）。3。Dixon，J。R.等。通过分析染色质相互作用鉴定的哺乳动物基因组中的拓扑结构域。自然485，376–380（2012）。4。Wray，G。A.顺式调节突变的进化意义。nat。修订版基因。8，206–216（2007）。 5。 Lopez-Rios，J。等。 PTCH1对SHH的衰减感下牛四肢的演变。 自然511，46–51（2014）。 6。 Sanetra，M.，Begemann，G.，Becker，M.-B。 ＆Meyer，A。 在发展计划中的保护和合作：同源关系的重要性。 正面。 Zool。 2，15（2005）。 7。 McLennan，D。A. 合作的概念：为什么进化通常看起来奇迹般。 Evol。 教育。 外展1，247–258（2008）。 8。 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Kohlhase，J.，Wischermann，A.，Reichenbach，H.，Froster，U。 ＆Engel，W。SALL1推定转录因子基因的突变导致Townes-Brocks综合征。 nat。 基因。 19。Real，F。M.等。摩尔基因组揭示了与适应性性交相关的调节重排。科学370，208–214（2020）。迈凯轮，A。小鼠中的原始生殖细胞。dev。生物。262，1-15（2003）。 13。 Ramisch，A。等。 crup：一个综合框架，可预测特定条件的监管单位。 基因组生物。 20，227（2019）。 14。 Adrian，T。E.等。 神经肽在人脑中的分布。 自然306，584–586（1983）。 15。 Körner，M.，Waser，B.，Thalmann，G。N.＆Reubii，J。C.人类睾丸中NPY受体的高表达。 mol。 单元格。 内分泌。 337，62–70（2011）。 16。 Sweetman，D。＆Münsterberg，A。 发育和疾病中的脊椎动物尖顶基因。 dev。 生物。 293，285–293（2006）。 17。 Nishinakamura，R。＆Takasato，M。Sall1在肾脏发展中的重要作用。 肾脏Int。 68，1948–1950（2005）。 18。 Kohlhase，J.，Wischermann，A.，Reichenbach，H.，Froster，U。 ＆Engel，W。SALL1推定转录因子基因的突变导致Townes-Brocks综合征。 nat。 基因。 19。262，1-15（2003）。13。Ramisch，A。等。crup：一个综合框架，可预测特定条件的监管单位。基因组生物。20，227（2019）。14。Adrian，T。E.等。神经肽在人脑中的分布。自然306，584–586（1983）。15。Körner，M.，Waser，B.，Thalmann，G。N.＆Reubii，J。C.人类睾丸中NPY受体的高表达。 mol。 单元格。 内分泌。 337，62–70（2011）。 16。 Sweetman，D。＆Münsterberg，A。 发育和疾病中的脊椎动物尖顶基因。 dev。 生物。 293，285–293（2006）。 17。 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结中结中的结的扩散
心脏和内胚层联盟：多层类器官1 2 Wai Hoe ng†，1，芭比娃娃瓦尔格斯†，1，Hongpeng Jia 2，XI Ren‡，1 3 4 1生物医学工程系，Carnegie Mellon University，Carnegie Mellon University，Carnegie Mellon University，Pittsburgh，Pittsburgh，Pennsylvania。6 2美国马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学医学院外科部。8†等于贡献9‡信函10 11信函的作者：12 Xi Ren，博士学位。 13 Carnegie Mellon University, Scott Hall 4N111 14 5000 Forbes Avenue, Pittsburgh, PA 15213 15 Telephone: 1-412-268-7485 16 Email: xiren@cmu.edu 17 18 19 Abstract 20 Studies in animal models tracing organogenesis of the mesoderm-derived heart have emphasized 21 the importance of signals coming from adjacent endodermal tissues in coordinating适当的心脏22形态发生。尽管在体外模型（例如心脏器官）表现出巨大的潜力23来概括人心的生理学，但它们无法捕获共同发育的心脏和内胚层器官之间发生的复杂的24个串扰，部分原因是25是由于其独特的生殖层起源。为了解决这一长期挑战的努力，最近的报告26包括心脏和内胚层衍生物既有多核心器官，已经激发了27努力，以了解跨器官，跨分节沟通如何影响其28个各自的形态发生。这些共差异系统已经产生了29个共享信号传导要求的有趣发现，以诱导心脏规范以及原始的前肢，30个肺部或肠谱系。总体而言，这些多素心脏器官为人类发展提供了31个前所未有的窗口，可以揭示内胚层和心脏32如何配合直接形态发生，模式和成熟。此外，通过时空33重组，共同出现的多曲细胞细胞自组装成不同的隔室，如心脏前肠，心脏 - 智能和心脏 - 肺类器官34所示，并经历细胞35细胞35迁移和组织重新组织，以建立组织Bundaries。探讨未来，这36个心脏融合的多素质器官将激发改进细胞37再生干预措施采购的未来策略，并为疾病38调查和药物测试提供更有效的模型。在这篇综述中，我们将介绍39个协调心脏和内胚层形态发生的发育环境，讨论40个心脏和内胚层衍生物的体外共同诱导的策略，并最终评论这一突破启用的挑战和令人兴奋的新的41个研究方向。42 43 44 Non-standard Abbreviations and Acronyms 45 Shh – Sonic hedgehog 46 Wnt2 – Wingless-type MMTV integration site family, member 2 47 Wnt2b – Wingless-type MMTV integration site family, member 2b 48 Tbx5 – T-box transcription factor 5 49 hPSC – Human pluripotent stem cell 50 hiPSC – Human induced多能干细胞51
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我不知道你这个那个，在你身上他我我们为他们知道可以从不你我们到是的人但必须在这里走得很好就像现在只想独自一人如果哦注释 1) 此列表是使用公共/免费字幕（特别是 opensubtitles）创建的。顺序基于字幕中每个单词出现的次数。 2 该列表的原始来源可以在这里找到： 3) 它是根据以下知识共享许可获得许可的： 4) 更多最常用单词列表（其他语言）可以在这里找到： on have morerights not how else had did Maybe曾经见过的那一天回来了，来吧，因为谁或某件事很多可以感谢是的，作为一个孩子，他你也想好的，出来所以在哪里好嘿，有没有发生另一个晚上的时间让一年的某个时刻为什么这个地方有一个很大的模具对不起，我只是在我一个人的时候才这么说的，为什么我会这么想说生活说好吧正在等待如果两次上帝那么错误需要回家爸爸快点进来恭喜让我们听到一点一切当然对我来说一切都很好留在上面问题可以足够每个总是很小因为吃得好想得好还没有信任某人，朋友，甚至亲爱的，可以先找人谈谈，做长时间了解工作世界，嘿自我太多次，然后停止
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2 项提名。查看更多奖项 » 编辑其他作品：Giant Eagle 商业广告 查看更多 » Facebook | Instagram | 查看更多 » 别名：Claire Foley Aidan Foley（兄弟姐妹）| 查看更多 » 第 2 页 2 项提名。查看更多奖项 » 编辑其他作品：Giant Eagle 商业广告 查看更多 » Facebook | Instagram | 查看更多 » 别名：Claire Foley Aidan Foley（兄弟姐妹）| 查看更多 » 我们和第三方（例如我们的客户、合作伙伴和服务提供商）使用 Cookie 和类似技术（“Cookie”）来提供和保护我们的服务，了解和改善其性能，并在 LinkedIn 内外投放相关广告（包括招聘广告）。有关更多信息，请参阅我们的 Cookie 政策。选择“接受 Cookie”以同意此使用或“管理首选项”以做出您的 Cookie 选择。您可以随时在设置中更改您的 Cookie 选择并撤回您的同意。aku yang tidak kau ini itu dan di anda akan apa dia saya kita untuk mereka ada tahu dengan bisa dari tak kamu kami adalah ke ya orang tapi harus pergi baik dalam sini seperti hanya ingin sekarang semua saja sudah jika oh apakah jadi satu jangan Notes 1) 此列表是使用公共/免费字幕创建的，特别是来自 opensubtitles。顺序基于字幕中每个单词出现的次数。