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用于癌症的激酶抑制剂会改变代谢、血糖......
小分子激酶抑制剂 (SMKI) 是一类靶向癌症等疾病中的蛋白激酶的治疗药物。SMKI 通常旨在抑制参与细胞增殖的激酶，但这些药物会改变细胞代谢和生物体代谢的内分泌控制。糖尿病癌症患者的 SMKI 治疗表明，某些 SMKI 可改善血糖水平，并可减轻 1 型糖尿病 (T1D) 和 2 型糖尿病 (T2D) 的胰岛素依赖或糖尿病药物需求。某些 SMKI 可以保留功能性 β 细胞质量并增加胰岛素分泌或胰岛素敏感性。目前尚不清楚为什么不同的 SMKI 会对胰岛素和血糖产生相反的影响。由于 SMKI 的脱靶效应重叠，了解这些药物对 T1D 和 T2D 的治疗效果变得复杂。抑制目标蛋白激酶和抑制多种脱靶激酶的效力可能是某些 SMKI 如何改变血糖和胰岛素的相互矛盾的报道的基础。我们总结了 SMKI 对可改变血糖和胰岛素的目标激酶和脱靶激酶的影响，包括 c-Abl、c-Kit、EGFR 和 VEGF。抑制 PDGFR β 可持续降低 1 型糖尿病和 2 型糖尿病患者的血糖。SMKI 对调节免疫通路的激酶（如 BTK 和 RIPK）的影响介导了这些药物对代谢的许多不同影响。我们强调，SMKI 对 RIPK2 的抑制是代谢的中心节点，影响脂肪分解、血糖控制、胰岛素分泌和胰岛素抵抗等关键代谢通路。
FDA 批准的小分子激酶抑制剂临床心脏毒性发生率的综合回顾
基因组中编码的多种蛋白激酶已成为治疗不同类型癌症的有吸引力的靶点。截至 2020 年 1 月，共有 52 种小分子激酶抑制剂 (SMKI) 获得 FDA 批准。随着临床试验的众多和对药物安全性的高度关注，SMKI 引起的心脏毒性这种危及生命的风险引起了研究人员的极大关注。在这篇综述中，详尽描述了具有心脏毒性发生率的 SMKI。数据收集自 42 项临床试验、25 篇 FDA 发表的文献、7 篇荟萃分析/系统评价、3 篇病例报告和 50 多篇其他类型的文章。迄今为止，73%（52 个中的 38 个）的 SMKI 报告了治疗相关的心脏毒性。在38种已知有心脏毒性的SMKI中，心脏不良事件的发生率分别为QT间期延长47%（18/38）、高血压40%（15/38）、左室功能障碍34%（13/38）、心律失常34%（13/38）、心力衰竭26%（10/38）和缺血或心肌梗死29%（11/38）。在新型SMKI的研发过程中，应更加重视平衡治疗疗效和心脏毒性风险。在临床前药物研究中，建立准确可靠的心脏毒性评价模型至关重要。为避免临床潜在的心脏毒性风险和停用高效药物，应在全球标准的基础上对接受SMKI治疗的患者进行主动监测。此外，需要进一步研究 SMKI 诱导的心脏毒性的潜在机制，以开发新的疗法。
外推随机抽取等离子体样品到谷水平的可行性，用于治疗药物监测的小分子激酶抑制剂
摘要：小分子激酶抑制剂（SMKI）广泛用于肿瘤学。用于SMKI的治疗药物监测（TDM）可能会减少不受欢迎或过度暴露。但是，诸如戒断时间的后勤问题阻碍了其在临床实践中的实施。使用消除半衰期将随机浓度推送到槽浓度可能是克服这个问题的一种简单简单的方法。在我们的研究中，在24小时采样期间观察到的血浆浓度用于外推到谷水平。目的是证明与测得的c min值相比，随机抽血样品的外推将导致等效估计的谷物样品。总共分析了2241个血液样本。如果在t最大后绘制样品，则估计的afatinib和sunitinib的水平满足了等效标准。在药物摄入后，erlotinib，伊马替尼和索拉非尼的计算c槽水平分别符合等效性迹象。对于再丙替尼的外推不可行。总而言之，使用平均消除半衰期将随机服用的药物浓度外推到谷浓度，对于多个SMKI是可行的。因此，这种简单的方法可以积极地促进TDM在肿瘤学中的实现。
激酶抑制剂和激酶靶向癌症疗法
摘要：全球已批准超过 120 种小分子激酶抑制剂 (SMKI) 用于治疗各种疾病，其中近 70 种 FDA 批准专门用于癌症治疗，重点针对表皮生长因子受体 (EGFR) 家族等靶点。激酶靶向策略包括单克隆抗体及其衍生物，例如纳米抗体和肽，以及使用激酶降解剂和蛋白激酶相互作用抑制剂等创新方法，这些方法最近已显示出临床进展和克服耐药性的潜力。然而，激酶靶向策略遇到了重大障碍，包括耐药性，这极大地影响了癌症患者的临床益处，以及与免疫疗法结合时的毒性，这限制了当前治疗方式的充分利用。尽管存在这些挑战，激酶抑制剂的开发仍然前景广阔。广泛研究的酪氨酸激酶家族有 70% 的靶点处于不同的开发阶段，而 30% 的激酶家族仍未得到充分探索。计算技术在加速新型激酶抑制剂的开发和现有药物的再利用方面发挥着至关重要的作用。最近 FDA 批准的 SMKI 强调了血脑屏障通透性对长期患者利益的重要性。本综述根据作用机制和靶点对最近 FDA 批准的 SMKI 进行了全面总结。我们总结了潜在新靶点的最新进展，并从临床角度探讨了新兴的激酶抑制策略。最后，我们概述了激酶抑制的当前障碍和未来前景。