XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemSmoothened
大脑器官作为建模神经疾病的工具
1, SFEBq = serum-free floating culture of em- bryoid body-like aggregates with quick aggrega- tion, CGE = Caudal Ganglionic Eminence, SS = Subpallium Spheroids, SAG = Smoothened Agonist, CXCR4 = Chemokine Receptor type 4, CO = Cortical Organoids, ALI-Cos = Air-Liquid Interface culture to Cerebral Organoids, MPCs = Mesoderm Progenitor Cells, IBA1 = Ionized calcium-Binding Adapter molecule 1, WDR62 = WD Repeat domain 62, KIF2A = Kinesin Fam- ily Member 2A, CEP170 = Centrosomal Protein 170, NARS1 = asparaginyl-tRNA synthetase 1, RGC = Radial Glial Cells, CNV = Copy Num- ber Variation, PTEN = Phosphatase and Tensin homolog, ODC1 = Ornithine Decarboxylase 1, PKB = Protein Kinase B, ASDs = Autism Spec- trum Disorders, FOXG1 = Forkhead Box G1, CHD8 = Chromodomain Helicase DNA-bind- ing protein 8, DEGs = Differentially Expressed Genes, DISC1= Disrupted-in-Schizophrenia 1, GSK3 = Glycogen Synthase Kinase 3, RTT = Rett Syndrome, MeCP2 = Methyl-CpG-binding protein 2, ERK = Extracellular signal-Regulated Kinase, MAPK = Mitogen-Activated Protein Ki- nase, MDS = Miller-Dieker Syndrome, AD = Alzheimer's Disease, APP = Amyloid Precursor Protein, PSEN = Presenilin, APOE = Apoli- poprotein E, NFT = NeuroFibrillary Tangles, MMP = Metalloproteinase, PD = Parkinson's Disease , SNCA = Synuclein Alpha, LRRK2 = Leucine Rich Repeat Kinase 2, HD = Huntigton's Disease, GSCs = Cancer Stem Cells, GBOs = Glioblastoma Organoids, TBI = Traumatic Brain Injury, CCI = Controlled Cortical撞击，NSE =神经元特异性烯醇酶。
磁性粒子成像的进步
组织稳态取决于更新和分化之间命运选择的精确平衡，这在肿瘤开始期间失调。近年来已经取得了很多进展，以表征单细胞水平的细胞命运选择的动力学，但它们的潜在机械基础通常仍不清楚。特别是，尽管物理力越来越被视为细胞行为的调节剂，但对全球组织力学如何与局部细胞命运选择相互作用的统一描述。专注于皮肤表皮作为具有复杂命运选择的多层组织的范式，我们开发了一个基于3D顶点的模型，其基础层中受到限制的增殖，表明空间的力学和竞争自然会引起体内平衡和中性漂移动态，实验可以看到。然后，我们探索引入机械不均匀性的效果，从而使亚群具有不同的张力。我们发现，相对较小的机械差异可以足以使细胞倾斜到对称的更新和指数生长。重要的是，模拟预测，这种机械不均匀性是通过单细胞形状的不同形态变化反映的。这使我们得出了两个非常不同的实验可测量参数，细胞形状和长期克隆动力学之间的主关系，我们使用基本细胞癌（BCC）模型验证了这些基础细胞癌（BCC），这些模型由小鼠尾部表皮中的克隆平滑过表达组成。总的来说，我们提出了一个理论框架，以将机械力，定量的细胞形态和复杂组织中的细胞命运结局联系起来。
困难重重：专家预测尼日利亚 2025 年通胀将降温，希望随之升温
贬值。2024 年取消燃料补贴和外汇市场自由化进一步加剧了通胀压力，将各个行业的价格推向新的高度。然而，根据 NESG-Stanbic IBTC 商业信心监测报告，这些压力预计将在 2025 年逐步缓解，这带来一线希望，即通胀风暴最糟糕的时期可能已经过去。根据该报告，预计总体通胀率将在 2025 年前三个季度保持高位，然后在第四季度大幅下降。“我们预计总体通胀率在 9 个月内将保持坚挺，但从 2025 年 9 月起将稳定在 30.0% 以下，因为高昂的汽油成本会从同比总体通胀中平滑出来，除非汽油价格出现任何意外的负面冲击。 “这一预期，加上我们对美元/尼日利亚奈拉汇率、财政赤字和粮食供应的预测，让我们预测 2025 年总体通胀率可能平均为 30.5%，到 2025 年 12 月稳定在 27.1%。”随着预计通胀将有所缓解，预计尼日利亚中央银行货币政策委员会 (MPC) 将在 2025 年底采取更宽松的货币政策立场，可能会降低利率以刺激经济增长。报告表明，随着通胀压力开始消退，MPC 控制通胀的重点将转向促进经济扩张。 Afrinvest Research 和经济学人智库 (EIU) 分析师对通胀的预测也表明，尼日利亚经济中的商品和服务价格可能会下降，这可能会为 2024 年因成本上升而收入紧张的尼日利亚人提供急需的缓解。虽然 Afrinvest Research 预测
综述 Hedgehog 通路在胃肠道癌症化疗耐药中的作用
Hedgehog (HH) 通路在胚胎发育、组织稳态和致癌作用中起着至关重要的作用 [1,2]。HH 配体通过与受体 patched 1 同源物 (PTCH1) 结合来激活信号转导。在没有 HH 配体的情况下，PTCH1 会阻止 Smoothened (SMO) 将信号传递给下游胶质瘤相关致癌基因同源物 (GLI) 转录因子。HH 配体与 PTCH1 结合，解除 PTCH1 对 SMO 的抑制，使 SMO 向下游效应物 GLI 发出信号，GLI 通过特定的基因组 DNA 序列 (TGGGTGGTC) 激活靶基因 [3,4]。通过 HH–PTCH1–SMO 轴激活 GLI 蛋白被视为典型的 HH 信号通路。除经典途径外，一些分子可以绕过配体-受体信号轴来激活 GLI，这些类型的调节被视为非经典 HH 信号。非经典 HH 信号存在于恶性疾病中。据报道，KRAS 信号 [ 5 ， 6 ]、转化生长因子 β (TGF β ) [ 7 ]、AKT [ 8 ]、蛋白激酶 C (PKC) [ 9 ] 和 SOX2-溴结构域蛋白 4 (BRD4) [ 10 ] 通过非经典途径调节 HH 信号。化疗广泛应用于癌症治疗，并显著改善患者的预后。然而，并非所有患者都能从中受益。化疗耐药成为癌症治疗的一大障碍，因为内在耐药发生在治疗开始时甚至治疗之前，或在治疗初次起效后发生获得性耐药，导致复发[11，12]。铂类、5-氟尿嘧啶 (5-FU) 和吉西他滨是胃癌、结直肠癌和胰腺癌化疗中最常用的药物，其耐药机制已被研究。化疗耐药的机制包括癌症干细胞 (CSC)、肿瘤微环境和 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白家族蛋白[13-15]。我们小组研究了胃肠道癌症的耐药性，发现 HH 通路是导致耐药性的原因之一。本综述重点介绍 HH 通路与胃肠道癌症耐药性之间关系的最新进展，并研究可能克服 HH 介导耐药性的新药物和策略。
靶向蛋白质降解揭示 BET 溴结构域是 Hedgehog 通路抑制剂-1 的细胞靶标
*通讯地址：sascha.hoogendoorn@unige.ch 摘要 从表型筛选中得到的小分子命中物的靶标反卷积是一项重大挑战。许多筛选都表明，人们已进行许多筛选来寻找 Hedgehog (Hh) 信号通路的抑制剂，Hedgehog (Hh) 信号通路是一条与健康和疾病有着诸多关系的主要发育通路，其中有许多命中物但很少有确定的细胞靶标。我们在此提出一种基于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 结合无标记定量蛋白质组学的靶标识别策略。我们开发了一种基于下游 Hedgehog 通路抑制剂-1 (HPI-1) 的 PROTAC，HPI-1 是一种具有未知细胞靶标的表型筛选命中物。使用我们的 Hedgehog 通路 PROTAC (HPP)，我们确定并验证了 BET 溴结构域是 HPI-1 的细胞靶标。此外，我们发现 HPP-9 通过延长 BET 溴结构域降解时间，具有作为长效 Hh 通路抑制剂的独特作用机制。总之，我们提供了一种强大的基于 PROTAC 的靶标反卷积方法，该方法回答了 HPI-1 的细胞靶标这个长期存在的问题，并产生了第一个作用于 Hh 通路的 PROTAC。主要 Hedgehog 通路是一个复杂的细胞信号级联，可调节胚胎发育过程，例如模式化，以及干细胞维持和组织稳态。1,2 Hedgehog 信号转导生理水平的失调会导致发育障碍以及各种癌症的发生和进展，最显著的是基底细胞癌和髓母细胞瘤。3,4 正常条件下的通路激活是由其中一种 Hedgehog 蛋白 (IHH、DHH、SHH) 与受体 Patched (PTCH1) 结合启动的。 5–7 HH 与 PTCH1 结合可释放后者对 Smoothened (SMO) 的抑制作用。8,9 进一步的激活步骤包括与融合抑制因子 (SUFU) 结合的 GLI2/3 转录因子通过初级纤毛的尖端运输并积累。10–13 GLI 转录因子加工成其转录活性形式，然后导致 Hedgehog 靶基因的转录，其中包括正调节剂 Gli1 和负反馈回路中的 Ptch1。14,15 目前，唯一获得临床批准用于对抗 Hh 通路驱动癌症的药物是针对 SMO（vismodegib、sonidegib）的药物。由下游通路激活驱动的癌症本质上对这些药物不敏感，并且最初有反应的肿瘤获得性耐药很常见。16–
印度电力系统惯性评估的报告
Figure 1.1 Stages of power system frequency response after a disturbance ........................................................ 19 Figure 1.2 Frequency response during 12 March 2014 event ............................................................................... 20 Figure 1.3 Frequency response during 23 April 2018 event .................................................................................. 21 Figure 1.4 Frequency response during 28 May 2020 event ...............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Frequency Drop .................................................................................................... 76 Figure 6.6 Power number during different grid events in India ............................................................................ 77 Figure 7.1 Flow chart for online inertia estimation ............................................................................................... 81 Figure 7.2 Online inertia monitoring in NRLDC EMS ............................................................................................. 82 Figure 7.3 Online inertia monitoring in WRLDC EMS ............................................................................................ 82 Figure 7.4 Online Kinetic energy monitoring in SRLDC EMS .................................................................................. 82 Figure 7.5 Online inertia monitoring in ERLDC EMS .............................................................................................. 82 Figure 7.6 Online inertia monitoring in NERLDC EMS ........................................................................................... 83 Figure 7.7 Online inertia monitoring for All India grid in NLDC EMS ..................................................................... 83 Figure 7.8 Sample daily kinetic energy curve for All Indian Grid ........................................................................... 84 Figure 7.9 Sample daily kinetic energy curve for NR ............................................................................................. 84
癌症相关成纤维细胞
缩写：ANG，血管生成素；ANXA1，膜联蛋白A1；ATP，三磷酸腺苷；ATRA，全反式维甲酸；BCC，乳腺癌细胞；BDL，胆管结扎；BSA，牛血清白蛋白；BXPC-3，胰腺癌细胞系；CAF，癌相关成纤维细胞；CAP，可裂解两亲肽；CD26，二肽基肽酶-4；CD，分化簇；CLSM，共聚焦激光扫描显微镜；CM-101，胶原蛋白靶向探针；CPP，细胞穿透肽；CSC，癌症干细胞；CTC，循环肿瘤簇；CXCR，趋化因子受体；DCE，动态对比增强；DGL，树枝状移植聚-L-赖氨酸； DOTA，2,2 0，2 00，2 000-（1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四基）四乙酸；DOX，阿霉素；DRP，损伤反应程序；DTPA，二乙烯三胺五乙酸酯；EA，鞣花酸；ECM，细胞外基质；EGFR，表皮生长因子受体；EMT，上皮-间质转化；EPR，增强渗透和滞留；ER，雌激素受体；FAK，粘着斑激酶；FAP，成纤维细胞活化蛋白；FAPI，FAP 抑制剂；FDA，食品药品监督管理局；FDG，氟脱氧葡萄糖；FITC，异硫氰酸荧光素；FOLFIRI，5-氟尿嘧啶，亚叶酸，伊立替康； FOLFIRINOX，5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂的组合；FPR2，甲酰肽受体 2；FSP1，成纤维细胞特异性蛋白 1；FU，5-氟尿嘧啶；GA，18b-甘草次酸；GBq，千兆贝克勒尔；GEM，吉西他滨；GPER，G 蛋白偶联雌激素受体；GSH，谷胱甘肽；HA，透明质酸；HBSS，汉克斯平衡盐溶液；HER2，人表皮生长因子受体 2；HGF，肝细胞生长激素；HIF，缺氧诱导因子；HRCT，高分辨率计算机断层扫描；HSA，人血清白蛋白；HSP47+，热休克蛋白 47； HSPG2，硫酸肝素蛋白聚糖 2；HSTS26T，人软组织癌；HSV，单纯疱疹病毒；ID/g，每克注射剂量；IFN，干扰素；IFP，间质液体压力；IGF1，胰岛素样生长因子；IL，白细胞介素；IPF，特发性肺纤维化；IPI-926，Hedgehog 通路抑制剂；ITGA11，整合素亚基 α 11；ITGA5，整合素亚基 α 5；JAK，Janus 激酶；JNK，Jun N - 末端激酶；KPC，胰腺导管腺癌的临床相关模型；KRAS，Kirsten 大鼠肉瘤病毒；LCP，脂质磷酸钙纳米颗粒；LOXL2，赖氨酰氧化酶样 2； LPD，脂质包被的鱼精蛋白 DNA 复合物；LPP，脂肪瘤首选伴侣；LST-Lip，氯沙坦包裹的脂质体；LXA4，脂氧素 A4；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MCT4，单羧酸转运蛋白 4；MET，肝细胞生长因子受体；MHC，主要组织相容性复合体；MMP，基质金属蛋白酶；MPS，单核吞噬细胞系统；MRI，磁共振成像；MSC，间充质干细胞；mTOR，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；MU89，人黑色素瘤；NF，正常成纤维细胞；NH 2，胺基；NK，自然杀伤细胞；NO 2，一氧化氮；NODAGA，1,4,7-三氮杂环壬烷，1-戊二酸-4,7-乙酸；NP，纳米粒子；NSCLC，非小细胞肺癌；PAMAM，聚酰胺胺；PD-1，程序性细胞死亡蛋白 1；PDAC，胰腺导管腺癌；PDGF，血小板衍生生长因子；PDGFR，PDGF 受体；PDT，光动力疗法；PDX，患者来源的异种移植；PEG，聚乙二醇；PEGPH20，重组人透明质酸酶 PH20 的聚乙二醇化形式；PET，正电子发射断层扫描；PFT，周细胞向成纤维细胞转变；PGE2，前列腺素 E2；PP，聚乙二醇-聚己内酯；PSC，胰腺星状细胞；PSMA，前列腺特异性膜抗原；PTC，乳头状甲状腺癌；PTX，紫杉醇； QD，量子点；QP，槲皮素磷酸盐；RGD，三肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸；RNA，核糖核酸；ROCK，Rho 相关蛋白激酶；ROS，活性氧；RUNX3，Runt 相关转录因子 3；SATB，特殊 AT 富集序列结合蛋白 1；SBRT，立体定向放射治疗；SDF-1，基质衍生因子 1；a -SMA，α 平滑肌；SMO，平滑受体；SNAI1，Snail 家族转录抑制因子 1；SPECT，单光子发射计算机断层扫描；SRBC，富含基质的膀胱癌；STAT，信号转导和转录激活因子；SUV，标准化摄取值；TAM，肿瘤相关巨噬细胞；TGF- b，转化生长因子；TIE2，血管生成素受体； TKI，酪氨酸激酶抑制剂；TME，肿瘤微环境；TNC，腱糖蛋白 C；TNF，肿瘤坏死因子；TRAIL，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体；TSL，热敏脂质体；TSP-1，血小板反应蛋白-1；UMUC3，富含基质的膀胱癌细胞系；VCAM-1，血管细胞粘附分子 1；VDR，维生素 D 受体；VEGF，血管内皮生长因子；VEGFR，VEGF 受体；YAP，是相关蛋白 1。⇑ 通讯作者。电子邮箱地址：j.prakash@utwente.nl (J. Prakash)、tlammers@ukaachen.de (T. Lammers)、smriti.singh@mr.mpg.de (S. Singh)。1 贡献均等。基质衍生因子 1；a -SMA，α 平滑肌；SMO，平滑受体；SNAI1，Snail 家族转录抑制因子 1；SPECT，单光子发射计算机断层扫描；SRBC，富含基质的膀胱癌；STAT，信号转导和转录激活因子；SUV，标准化摄取值；TAM，肿瘤相关巨噬细胞；TGF- b，转化生长因子；TIE2，血管生成素受体；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；TME，肿瘤微环境；TNC，腱糖蛋白 C；TNF，肿瘤坏死因子；TRAIL，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体；TSL，热敏脂质体；TSP-1，血小板反应蛋白-1；UMUC3，富含基质的膀胱癌细胞系；VCAM-1，血管细胞粘附分子 1； VDR，维生素 D 受体；VEGF，血管内皮生长因子；VEGFR，VEGF 受体；YAP，是相关蛋白 1。⇑ 通讯作者。电子邮箱地址：j.prakash@utwente.nl (J. Prakash)、tlammers@ukaachen.de (T. Lammers)、smriti.singh@mr.mpg.de (S. Singh)。1 贡献相同。基质衍生因子 1；a -SMA，α 平滑肌；SMO，平滑受体；SNAI1，Snail 家族转录抑制因子 1；SPECT，单光子发射计算机断层扫描；SRBC，富含基质的膀胱癌；STAT，信号转导和转录激活因子；SUV，标准化摄取值；TAM，肿瘤相关巨噬细胞；TGF- b，转化生长因子；TIE2，血管生成素受体；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；TME，肿瘤微环境；TNC，腱糖蛋白 C；TNF，肿瘤坏死因子；TRAIL，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体；TSL，热敏脂质体；TSP-1，血小板反应蛋白-1；UMUC3，富含基质的膀胱癌细胞系；VCAM-1，血管细胞粘附分子 1； VDR，维生素 D 受体；VEGF，血管内皮生长因子；VEGFR，VEGF 受体；YAP，是相关蛋白 1。⇑ 通讯作者。电子邮箱地址：j.prakash@utwente.nl (J. Prakash)、tlammers@ukaachen.de (T. Lammers)、smriti.singh@mr.mpg.de (S. Singh)。1 贡献相同。