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流量：浮动的近海风模型和模拟
Co‐PI(s): Matt Churchfield 1 , Marc Day 1 , Georgios Deskos 1 , Caroline Draxl 1 , Nicholas Hamilton 1 , Marc Henry de Frahan 1 , Jon Rood 1 , Ashesh Sharma 1 , Ganesh Vijayakumar 1 , Ann Almgren 2 , Aaron Lattanzi 2 , Jean Sexton 2 , Stuart Slattery 3 , Melissa Allan‐Dumas 3 , Matt Norman 3 , Mark Taylor 4 , Andrew Bradley 4 , Lawrence Cheung 4 , Philip Sakievich 4 , Maciej Waruszewski 4 , Sonya Smith 5 , Lian Shen 6 , François Blanchette 7 1: National Renewable Energy Laboratory, Golden, CO 80401 2: Lawrence Berkeley National Laboratory, Berkeley, CA 94720 3：橡树岭国家实验室，橡树岭，田纳西州37830 4：桑迪亚国家实验室，阿尔伯克基，新墨西哥州87185 5：霍华德大学，华盛顿特区，华盛顿特区，20059年6月6日：明尼苏达州明尼苏达州，明尼苏达大学，明尼苏达大学55455 55455 7：加利福尼亚大学，加利福尼亚大学，CA 95343的一部分，一部分，一部分，一部分劳动，一部分征集了一部分，一部分劳动，一部分劳动，一部分劳动，一部分劳动，一部分是一部分，一部分是一部分劳动。 （DOE'S）浮动海上风力射击旨在降低到2035年浮动海上风能的水平成本（LCOE）。Flowmas Energy Earthshot Research Center（EERC）将提供必要的基础研究，以实现这一积极的时间表的突破。对气象海洋环境中浮动海上风力涡轮机的条件，负载和动力学的了解和模型非常缺乏，尤其是在极端情况下。一个人无法完全优化知识渊博的系统，并且不存在足够的模型。Flowmas从数学，计算和大气 - 科学背景中融合了研究人员，以更好地模型，并更好地理解从气候尺度到风力涡轮机浮动平台和实现风能所需的叶片的动态。Building on DOE investments in high‐fidelity models for climate and land‐based wind energy that can exploit exascale‐class computing, FLOWMAS researchers will create a suite of high‐fidelity codes for floating offshore wind energy that incorporates the microscale (i.e., wind turbines, floating platforms, and mooring systems), mesoscale (i.e., regional weather dynamics), and global/climate scales.研究人员将使用高更多的模拟和正在进行的DOE支持的现场活动来创建数据驱动的替代模型，这些模型在计算上效率高，并且可以探索许多系统条件，并且在长时间的时间内无法使用计算昂贵的高档高档模型无法访问。最后，开发的模型将利用Exascale计算的功率来创建对浮动海上风能系统的新理解，包括气候变化将如何影响海上风能资源，浮动风电场和涡轮机唤醒动态的物理，以及在操作和极端事件中浮动风力涡轮机的负载和动态。
2023 年年度报告布局
Edward Andrade - 匿名捐赠者 - Jenisa Barr - Angela Bassill - Aspen Billiet - Shelly Billiet - TR Billy - Andrew Blaine - Lee Botelho - Brian Breitbarth - Raven Bridging - Susana & Duane Bullard - Matthew Carter Davidson - John A. Wagner & Charlene Iboshi - Natalie Chong - Leslie Chow -Ken Churches - Mark & Meio Clark - Joel Cooperson - Laurie Correa - Kyle Cosner - Shasta Crazy Cake Lady - Deb Crotteau Billiet - Shantell Cruz - James Dahlman - Shelby Daniel-Wayman - Angelia David - Elizabeth De Young - Michael & Gwendolyn Decoito Marlene DeCosta - Attila Denes - Ralph & Charla Devine - Norman Dionne - 匿名捐赠者 - Carolyn Droke - Paul Walp & Elizabeth Bryan Wesley Ervin - Debra Fenwick - Marian Fieldson - Dave Figueroa - Gary Fischer - Veronica Flores - Stephen Flowers - Aaron Frim - Bernadine Fujii - Melissa Gaspar - Robyn Gill - Martha Greenwell - Marielena Gutierrez Micah Haler - Martha Harden - Anne Harpham - John & Kathy Heffernan - Barbara Heintz - Douglas Hershey - Jason Hickman - Roland & Jan Higashi - Leslie Hittner - Claire Inman - Tehmina Islam - Ann Jamil - Dani Johnson - Brent Kakesako - Michael Kaminski - Laurie Kaneta - Barbara Kankainen - Marie-Ann Kelly - Michelle Kerr - Sonya Kincheloe - Karl & Kathi Kindi - Peter Koulogeorg - Gail Larson - Lisa Le - Lenley Lewi - Nautasha-Cheri Lyman - Denise Mackey - Lisa Malapit - David Mallen - Mana Silva - Suzette Lillinoe凯克阿拉尼·曼纳斯 - 卡门·马丁内斯 - 黛博拉·马蒂纽克 - 娜塔莉·马修斯 - 克里斯蒂·麦卡利 - 卡维卡·麦基格 - 维基·麦克马纳斯 - 约翰和苏·芒通 - 安德里亚·梅居尔 - 彼得和维克托琳·梅里曼 - 伊莱恩·梅森 - 彼得和菲比·米尔斯 - 劳伦·米纳托 - 朱莉·米切尔 - 大流士·蒙塞夫 - 埃德温和乔迪·蒙特尔 - 森上真希 - 米歇尔森田 - 贝特西·莫里根 - 韦恩和爱丽丝·莫里斯 - 凯瑟琳·穆斯 - 安妮·玛丽·墨菲 - Serina Naboa - 达里尔和爱丽丝长野 - 迪兰·中野 - 卡梅拉·纳基平 - 克里斯·尼达姆 - 吉娜·尼利 - 柯克·诺斯特罗姆 - 海伦·吴 - 凯瑟琳·西 - 安东尼·奥弗雷特 - 兰斯·奥哈纳 - 克莱德·奥野 - 斯塔福德·奥玛亚 - 马克·佩辛 - K & J帕金斯 - 希亚波·佩雷拉- 惠特尼·彼得森 - 休盖特·皮彻 - 卡罗尔·皮纳 - 约瑟夫·拉戈科斯 - 祖阿尔·伦基 - 凯瑟琳·威拉兹·罗兹约瑟芬·里奇 - 伊莱恩·罗斯 - 加里和卡普阿纳尼·罗斯福斯 - 桑德拉·坂口 - 西奥多·酒井 - 瑞秋·YM·佐藤 - 朱莉娅·谢弗 - 莎朗·舍勒 - 吉尔·希尔坎普 - 凯里·L·塞劳 - 玛丽莲·谢菲尔德 - 詹妮弗涩谷 - 莱拉尼·筱田 - 拉里·席尔瓦主教 - 内斯塔·苏亚雷斯 - 埃德温·索萨 - 史蒂文·斯塔丘斯基 - 布莱恩·L·斯坦利 - 克里斯塔·斯坦菲尔德 - 保罗和弗朗西斯·普雷斯顿三世 苏特·阿普丽尔·萨顿 - 迈克尔·斯沃德洛 - 图尼亚·西茨玛 - 凯拉·竹中 - 尼姆尔和香农·塔米米 - 雪莉·托莱多 - 拉维恩·托尔米 - 简·托里瑟 - 加林·泰纳 - 卡尔文马本 - 玛丽亚·韦德拉 - VFW - 玛丽安瓦格纳 - 约翰·沃德 - 露西尔·惠特克 - 约瑟芬·格兰德 & 威拉德·威尔士 特蕾莎·温 - 安德鲁·萨帕塔
会议任务标题 主要作者名字 主要作者姓氏 城市 州/国家 PL1-1 STK-001 的安全性和临床效果，抗
会议任务标题 主要作者名字 主要作者姓氏 城市 州/国家 PL1-1 STK-001（一种反义寡核苷酸 (ASO)）对患有 Dravet 综合征的儿童和青少年的安全性和临床效果：第 1/2a 期研究结束和开放标签扩展 (OLE) 数据 Joseph Sullivan 旧金山 CA Pl1-2 描述癫痫 - 运动障碍综合征的分子和临床谱（癫痫 - 运动障碍谱研究） Vicente Quiroz 波士顿 MA PL1-3 定义儿童期遗传性痉挛性截瘫的锥体外系运动障碍谱：超过 500 例病例的横断面分析 Kathryn Yang 波士顿 MA PL1-4 围产期中风后耐药性癫痫的预测因素 Miles Fisher 纳什维尔 TN PL1-5确定对抽搐综合行为干预的反应预测因子和机制：TReC 研究方法 Sonya Wang 明尼阿波利斯 MN PL1-6 心肺旁路心脏手术后新生儿癫痫发作发生率低 Eleonore Valencia 波士顿 MA PL1-7 青少年和年轻人睡眠期间的 Delta 功率与 MRI 可见的血管周围容积有关 Seva Khambadkone 波特兰 OR PL2-1 极早产儿早期与足月等效 MRI：哪种方法更能预测 36 个月时的神经发育结果？ Thiviya Selvanathan 加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华 PL2-2 硫酸角质素：人类胎儿前脑神经母细胞迁移途径和轴突束的化学模板 Harvey Sarnat 加拿大阿尔伯塔省卡尔加里 PL2-3 新生儿 HIE 发育结果与种族、民族和社会经济关系：一项为期 10 年的回顾性队列研究。 Whitney Fitts 费城 PA PL2-4 唐氏综合症退化症中的免疫调节基因新生变异 Saba Jafarpour 洛杉矶 CA PL2-5 深入了解 MECP2 重复综合症：使用多组学和深度表型分析揭示疾病严重程度和表达变异性 Davut Pehlivan 休斯顿 TX PL2-6 SYNGAP1 脑病患者体外细胞模型的意外和新型线粒体表型 Melissa Greco 罗阿诺克 VA PL2-7 脑脊液限制性寡克隆带与儿童髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体病复发性疾病的关联 Ashley Bach 费城 PA PL3-1 GTX-102（一种用于治疗的在研反义寡核苷酸）的 1/2 期开放性试验的最新临床活性和安全性患有 Angelman 综合征的患者 Kimberly Goodspeed Novato CA PL3-2 儿童神经病学 ABC：通过基于文章的课程创造终身学习 Elizabeth Troy Aurora CO PL3-3 偏瘫性脑瘫 MRI 损伤模式和按出生胎龄划分的症状 Johanie Victoria Piché Montreal QC，加拿大 PL3-4 儿童多发性硬化症的全球流行病学：数据来自多发性硬化症国际联盟 MS 图集，第三版 Grace Gombolay 亚特兰大 GA PL3-5 CANaspire 全身 AAV9 介导的 Canavan 病基因治疗试验：低剂量组的生物标志物、影像学和临床发现 Genevieve Laforet 博尔顿 MA PL3-6 Eladocagene exuparvovec 基因疗法改善芳香族 L-氨基酸脱羧酶缺乏症患者的运动发育 Lauren Warn 南普莱恩菲尔德 NJ PL3-7 单干血斑测试的两步新生儿筛查算法识别出不成比例的女性杜氏肌营养不良症携带者 Stephen Chrzanowski 波士顿 MA
亥姆霍兹能源转型路线图
由亥姆霍兹能源出版 亥姆霍兹能源办公室 卡尔斯鲁厄理工学院 Kaiserstraße 12 76131 Karlsruhe 电子邮件：helmholtzenergy@sts.kit.edu https://energy.helmholtz.de/ 请引用为：亥姆霍兹能源 (2024)：亥姆霍兹能源转型路线图 (HETR)。卡尔斯鲁厄。 DOI：10.5445/IR/1000172546 项目负责人：Holger Hanselka，亥姆霍兹能源副总裁，任期至 2023 年 Bernd Rech，亥姆霍兹能源副总裁，任期 2023 年 主要作者（按字母顺序排列）：Mark R. Bülow 1 、Andrey Litnovsky 2 、Andrea Meyn 3 、Robert Pitz-Paal 1 , Witold-Roger Poganietz 4 , Sebastian Ruck 4 , Dominik Soyk 3 , K. Gerald van den Boogaart 5 贡献作者（按字母顺序排列） : Heike Boos 3 , Roland Dittmeyer 4 , Helmut Ehrenberg 4 , Maximilian Fichtner 4 , Olivier Guillon 2 , Veit Hagenmeyer 4 , 帕特里克·约赫姆 1 , Thiemo Pesch 2 , Ralf Peters 2 , Rutger Schlatmann 6 , Sonja Simon 1 , Robert Stieglitz 4 , Roel van de Krol 6 致谢：我们感谢以下科学家的贡献（按字母顺序排列）：Alejandro Abadías-Llamas 5 , Fatwa F. Abdi 6 , Syed Asif Ansar 1 , Armin Ardone 4 , 克里斯托夫·阿恩特 1 , 塔贝阿恩特 4 , 克里斯托弗·鲍尔 2 , 鲍凯宾 4 , 沃纳·鲍尔 4 , 丹·鲍尔 1 , 曼努埃尔·鲍曼 4 , 沃尔夫冈·贝尔 2 , 克里斯托夫·布拉贝克 2 , 乌尔特·布兰德-丹尼尔斯 1 , Seongsu Byeon 1 , 索尼娅·卡尔南 6 , 莫妮卡·卡尔森 2 , 伊西多拉切基奇-拉斯科维奇 2 , 迈克尔·齐佩雷克 2 , 曼努埃尔·达门 2 , 鲁迪格-A。 Eichel 2 , Ghada Elbez 4 , Ursel Fantz 7 , Dina Fattakhova-Rohlfing 2 , Egbert Figgemeier 2 , Kevin Förderer 4 , Stefan Fogel 5 , K. Andreas Friedrich 1 , Giovanni Frigo 4 , Axel Funke 4 , Siddhartha Garud 6 , Hans-Joachim Gehrmann 4 , Stefan Geißendörfer 1 , Hans C. Gils 1 , Valentin Goldberg 4 , Vaidehi Gosala 1 , Thomas Grube 2 , Martina Haase 4 , Uwe Hampel 5 , Benedikt Hanke 1 , Ante Hecimovic 7 , Heidi Heinrichs 2 , Peter Heller 1 , Wolfgang Hering 4 ,米凯拉·赫尔 1、马克·希勒4 , Tobias Hirsch 1 , Carsten Hoyer-Klick 1 , Judith Jäger 1 , Thorsten Jänisch 1 , Christian Jung 1 , Thomas Kadyk 2 , Olga Kasian 6 , Shaghayegh Kazemi Esfeh 1 , Peter Klement 1 , Christopher Kley 6 , Markus Köhler 1 , Thomas Kohl 4 , Manfred Kraut 4 , Ulrike Krewer 4 , Uwe G. Kühnapfel 4 , Felix Kullmann 2 , Arnulf Latz 4 , Thomas Leibfried 4 , Ingo Liere-Netheler 1 , Guido Link 4 , Jochen Linßen 2 , Yan Lu 6 , Kourosh Malek 2 , Florian Mathies 6 , Jörg马太斯 4 , 马修·梅尔 6 , Wided Medijroubi 1 , Wolfgang Meier 1 , Matthias Meier 2 , Norbert H. Menzler 2 , Wilhelm A. Meulenberg 2 , Nathalie Monnerie 1 , Dulce Morales Hernandez 6 , Michael Müller 2 , Martin Müller 2 , Alexander von Müller 7 , Gerd Mutschke 5 , Tobias Naegler 1 , Dimitry Naumenko 2 , Eugene T. Ndoh 1 , Klarissa Niedermeier 4 , Fabian Nitschke 4 , Mathias Noe 4 , Urbain Nzotcha 2 , Sadeeb S. Ottenburger 4 , Ulrich W. Paetzold 4 , Joachim Pasel 2 , Sara Perez-Martin 4 , 伊恩·M·彼得斯 2 , 彼得普法伊弗 4 、诺亚·普弗格勒特 2 、菲利普·N·普莱索 4 、迈克尔·波兹尼克 4 , 安里克·普拉茨-萨尔瓦多 4 , 帕特里克·普鲁斯特 2 , 德克·拉德洛夫 4 , 乌韦·劳 2 , 德克·雷瑟 2 , 马塞尔·里施 6 , 马丁·罗布 1 , 克里斯汀·罗施 4 , 菲利普·罗斯 4 , 卢卡斯·罗斯 1 , 雷姆齐·坎·萨姆松 2 , 伊娃·席尔 4 ,安德里亚·施赖伯 2 , 马库斯·舒伯特 5 , 弗兰克·舒尔特 1 , 托尔斯滕·施瓦茨 1 , 哈瓦尔·沙蒙 2 , 梅塔尔·施维罗 2 , 谢尔盖·索尔达托夫 4 , 迪特·斯塔普夫 4 , 帕纳吉奥蒂斯·斯塔索普洛斯 1 , 桑德拉·斯坦克 6 , 沃尔克·施特尔泽 4 , 彼得·斯特默曼 4 , 菲利克斯斯图特 4 , 克洛伊·西拉尼杜2 , Muhammad Tayyab 2 , André Thess 1 , Stefanie Troy 2 , Julia Ulrich 4 , Annelies Vandersickel 1 , Robert Vaßen 2 , Martin Vehse 1 , Stefan Vögele 2 , Thomas Vogt 1 , Simon Waczowicz 4 , André Weber 4 , Tom Weier 5 , Marcel Weil 4 , 阿方斯·魏森伯格 4 , 托马斯·韦策尔 4 , 凯·维格哈特 1 , 克里斯蒂娜·伍尔夫 2 , 安德烈·霍内克斯 2 , 佩特拉·扎普 2 , 马可·佐贝尔 1 , 斯特凡·祖夫特 1
剪接修饰药物的特异性、协同作用及机制
标题：剪接修饰药物的特异性、协同作用和机制作者：Yuma Ishigami 1,*、Mandy S. Wong 1,†,*、Carlos Martí-Gómez 1、Andalus Ayaz 1、Mahdi Kooshkbaghi 1、Sonya Hanson 2、David M. McCandlish 1、Adrian R. Krainer 1,‡、Justin B. Kinney 1,‡。附属机构：1. 冷泉港实验室，纽约州冷泉港，邮编 11724，美国。2. Flatiron 研究所，纽约州纽约，邮编 10010，美国。注：* 同等贡献。† 现地址：Beam Therapeutics，马萨诸塞州剑桥，邮编 02142，美国。 ‡ 通讯：krainer@cshl.edu (ARK)、jkinney@cshl.edu (JBK)。摘要：针对前 mRNA 剪接的药物具有巨大的治疗潜力，但对这些药物作用机制的定量理解有限。在这里，我们介绍了一个生物物理建模框架，可以定量描述剪接修饰药物的序列特异性和浓度依赖性行为。使用大规模并行剪接分析、RNA 测序实验和精确剂量反应曲线，我们将该框架应用于两种用于治疗脊髓性肌萎缩症的小分子药物 risdiplam 和 branaplam。结果定量地确定了 risdiplam 和 branaplam 对 5' 剪接位点序列的特异性，表明 branaplam 通过两种不同的相互作用模式识别 5' 剪接位点，并反驳了 risdiplam 在 SMN2 外显子 7 处活性的现行双位点假说。结果还更普遍地表明，单药协同作用和多药协同作用在促进外显子插入的小分子药物和反义寡核苷酸药物中广泛存在。因此，我们的生物物理建模方法阐明了现有剪接修饰治疗的机制，并为合理开发新疗法提供了定量基础。简介 替代性前 mRNA 剪接已成为药物开发的主要焦点 1-11。美国食品药品管理局批准的首个剪接校正药物是 nusinersen (又名 Spinraza™)，它是一种反义寡核苷酸 (ASO)，用于治疗脊髓性肌萎缩症 (SMA) 12–14。Nusinersen 通过结合 SMN2 前 mRNA 内含子 7 中的互补位点发挥作用，从而阻断剪接抑制剂 hnRNPA1/A2 的 RNA 结合，促进 SMN2 外显子 7 的包含，并挽救全长 SMN 蛋白表达。由于 nusinersen 分子较大且带负电荷，因此无法有效穿过血脑屏障，而是通过鞘内输送到脑脊液 14。小分子药物 risdiplam (又名 Evrysdi™ 或 RG7916；图 1A) 也被批准用于治疗 SMA 15–17。与 nusinersen 一样，risdiplam 可挽救 SMN2 外显子 7 的插入。与 nusinersen 不同，risdiplam 能够穿过血脑屏障，可以口服。结构数据显示，risdiplam 可结合并稳定由 5' 剪接位点 (5'ss) RNA 和 U1 snRNP 在特定 5'ss 序列处形成的复合物 18,19 。不过，RNA 序列编程 risdiplam 活性的定量方式尚未确定。使问题复杂化的是，两项研究表明 risdiplam 通过与外显子 7 内的第二个 RNA 位点结合进一步刺激 SMN2 外显子 7 的包含 18,20 ，并且该第二个 RNA 结合位点的存在显着增加了 risdiplam 对 SMN2 外显子 7 相对于人类转录组中所有其他 5'ss 的特异性。这种双位点假说已成为 risdiplam 药理特异性的主流解释 1,19,21–50 。然而，risdiplam 识别该第二个 RNA 位点的机制仍不清楚，该第二个 RNA 位点对 risdiplam 激活 SMN2 外显子 7 的定量影响也不清楚。第二种小分子药物 branaplam (又名 NVS-SM1 或 LMI070；图 1B) 也通过将 U1/5'ss 复合物靶向特定的 5'ss 序列来促进 SMN2 外显子 7 的包含 18,51,52。Branaplam 最初是为治疗 SMA 而开发的，但似乎比 risdiplam 具有更多的脱靶效应 18,21，因此不再用于此适应症 53。根据 risdiplam 的双位点假说，有人提出，相对于 risdiplam，branaplam 的脱靶行为增加至少部分是由于 branaplam 不与 SMN2 外显子 7 内的第二个位点结合 18。幸运的是，branaplam 的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的毒性伪外显子。因此，branaplam 被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57。 branaplam 的另一个脱靶位点，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也布拉纳普兰不与 SMN2 外显子 7 18 内的第二个位点结合。巧合的是，布拉纳普兰的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的有毒伪外显子。因此，布拉纳普兰已被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57 。布拉纳普兰的另一个脱靶效应，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也布拉纳普兰不与 SMN2 外显子 7 18 内的第二个位点结合。巧合的是，布拉纳普兰的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的有毒伪外显子。因此，布拉纳普兰已被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57 。布拉纳普兰的另一个脱靶效应，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也
阿贾耶·德乌干 Ka Gana 平台
使用上述协议。瑞典印度尼西亚村庄的肖像小企业和企业家，也称为晶体管 mos。随着用户输入的字符逐个字符地出现在所有用户屏幕上，brown 和 woolley 消息发布了基于网络的 talkomatic 版本，通过超链接和 URL 链接。最后，他们确定的所有标准成为了新协议开发的先驱，该协议现在被称为 tcpip 传输控制协议互联网协议，通过超链接和 url 连接。Knnen sich auch die gebhren ndern，dass 文章 vor ort abgeholt werden knnen。