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肝母细胞瘤药物反应和复发中的核糖核苷酸还原酶亚基转换
此预印本的版权所有者此版本于 2023 年 1 月 24 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.01.24.525404 doi：bioRxiv preprint
鼻内递送热稳定亚基疫苗，用于针对SARS-COV-2
尽管当前已批准的Covid-19疫苗具有显着的效率，但仍有几个机会继续开发针对SARS-COV-2和未来致命的呼吸道病毒。特别是，受限的疫苗接入和犹豫的免疫率有限。此外，当前的疫苗无法防止突破感染，导致病毒循环延长。为了改善通道，设计具有增强热稳定性的亚基疫苗，以消除对超冷链的需求。从该疫苗中排除传染性和遗传材料也可能有助于减少疫苗的犹豫。为了防止突破感染，探索了鼻内免疫以诱导粘膜免疫。由壳聚糖（CS）溶液中额外免疫助剂制成的受体结合结构域（RBD）多肽组成的原型疫苗诱导了1或2剂后实验室小鼠中的高水平的RBD特异性抗体。抗体反应耐用，高滴度在皮下疫苗接种后至少五个月持续存在。血清抗RBD抗体均包含IgG1和IgG2A同种型，这表明该疫苗诱导了混合的Th1/Th2反应。RBD疫苗接种无CS配方导致抗RBD反应最少。 比介绍剂量添加了CpG寡核苷酸在CS和RBD疫苗配方中比白介素12（IL-12）更有效地增加了抗体滴度。 在稳定性方面，疫苗在室温（21-22°C）或4°C下至少持续一个月时不会失去活性。RBD疫苗接种无CS配方导致抗RBD反应最少。比介绍剂量添加了CpG寡核苷酸在CS和RBD疫苗配方中比白介素12（IL-12）更有效地增加了抗体滴度。在稳定性方面，疫苗在室温（21-22°C）或4°C下至少持续一个月时不会失去活性。重要的是，生成的抗体与与SARS-COV-2变体相关的RBD突变体（包括Alpha，beta和Delta变体）的反应性，并抑制RBD与其同源受体血管紧张素转化酶2（ACE2）的结合。当鼻内递送时，疫苗会诱导RBD特异性粘膜IGA抗体，可防止上呼吸道中的突破性感染。总的来说，数据表明设计的疫苗平台具有多功能，适应性，并且能够克服当前Covid-19疫苗的关键限制。
基于刺突蛋白的宠物用 SARS-CoV-2 亚基疫苗：对幼猫的安全性、免疫原性和保护效果
尽管已开发出多种疫苗来遏制严重急性呼吸道综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 在人类中的传播，但为动物（包括宠物）开发的疫苗却非常少。为了对抗人与动物、动物与动物和动物与人之间传播的威胁以及新的病毒变种的产生，我们开发了一种亚单位 SARS-CoV-2 疫苗，该疫苗基于在昆虫细胞中表达的重组刺突蛋白胞外结构域，然后与适当的佐剂配制而成。将 16 只 8–12 周龄的杂交雌性和雄性小猫（每组 n = 4）随机分为四个治疗组：仅刺突蛋白；刺突加 ESSAI 水包油 (O/W) 1849102 佐剂；刺突加氢氧化铝佐剂；和 PBS 对照。所有动物均间隔 2 周肌肉注射两次疫苗，每次注射 5 µ g 刺突蛋白，体积为 0.5 ml。在第 0 天和第 28 天，采集血清样本以评估抗刺突 IgG、抗体对刺突与血管紧张素转换酶 2 (ACE-2) 结合的抑制、针对野生型和 delta 变异病毒的中和抗体以及血液学研究。在第 28 天，所有组均通过鼻内方式接种 SARS-CoV-2 野生型病毒 10 6 TCID 50。在第 31 天，采集组织样本（肺、心脏和鼻甲）进行病毒 RNA 检测和病毒滴度测定。两次免疫后，两种疫苗均诱导高滴度血清抗刺突 IgG，可抑制刺突 ACE-2 结合并中和野生型和 delta 变异病毒。两种佐剂疫苗配方均能保护幼猫免受上呼吸道病毒的排出以及下呼吸道和心脏病毒的复制。这些令人鼓舞的数据值得继续评估疫苗保护猫免受 SARS-CoV-2 感染的能力，特别是防止传播的能力。
非典型猪瘟病毒 Fc 介导的 E2-二聚体亚单位疫苗在仔猪中诱导有效的体液和细胞免疫反应
摘要：仔猪先天性震颤（CT）A-II 型是由一种新出现的非典型猪瘟病毒（APPV）引起的，该病毒在猪群中流行，对养猪业构成严重威胁。本研究旨在构建与 Fc 片段融合的 APPV E2 亚单位疫苗并评估其在仔猪中的免疫原性。本文，在果蝇 Schneider 2（S2）细胞中表达的 APPV E2Fc 和 E2 ∆ Fc 融合蛋白在 SDS-PAGE 和蛋白质印迹试验中被证明可以形成稳定的二聚体。功能分析表明，aE2Fc 和 aE2 ∆ Fc 融合蛋白可以与抗原呈递细胞（APC）上的 Fc γ RI 结合，并且 aE2Fc 对 Fc γ RI 的亲和力高于 aE2 ∆ Fc。此外，还制备了基于 aE2、aE2Fc 和 aE2 ∆ Fc 融合蛋白的亚单位疫苗，并在仔猪中评估了它们的免疫原性。结果表明，与 IMS 1313VG 佐剂乳化的 Fc 融合蛋白比 IMS 1313VG 佐剂引发了更强的体液和细胞免疫反应。这些发现表明与 Fc 片段融合的 APPV E2 亚单位疫苗可能是针对 APPV 的有希望的疫苗候选物。
基于水凝胶的缓慢释放受体结合结构域亚基疫苗会引起对SARS-COV-2
自2019年底SARS-COV-2首次感染了人类以来，Covid-19的大流行就已经破坏了健康和经济影响。迄今为止，Covid-19在全球造成了超过350万人的死亡，仅在美国就有超过580 000人死亡。 [1]尽管行为和接触跟踪干预措施减慢了扩散，并且在某些地区可以使用疫苗，但在世界许多地区，病例数仍然很高。 在资源有限和获得医疗保健的地区，SARS-COV-2的持续传播将继续存在明显的有害。 无症状的传播率很高，缺乏有效的治疗使该病毒难以固定。 [2]因此，有效疫苗的部署是结束COVID-19-19大流行的关键全球健康优先事项。 此外，Covid-19还迫使开发疫苗平台的重要性，这些疫苗平台可以迅速适应以应对未来的大流行。迄今为止，Covid-19在全球造成了超过350万人的死亡，仅在美国就有超过580 000人死亡。[1]尽管行为和接触跟踪干预措施减慢了扩散，并且在某些地区可以使用疫苗，但在世界许多地区，病例数仍然很高。在资源有限和获得医疗保健的地区，SARS-COV-2的持续传播将继续存在明显的有害。无症状的传播率很高，缺乏有效的治疗使该病毒难以固定。 [2]因此，有效疫苗的部署是结束COVID-19-19大流行的关键全球健康优先事项。 此外，Covid-19还迫使开发疫苗平台的重要性，这些疫苗平台可以迅速适应以应对未来的大流行。无症状的传播率很高，缺乏有效的治疗使该病毒难以固定。[2]因此，有效疫苗的部署是结束COVID-19-19大流行的关键全球健康优先事项。此外，Covid-19还迫使开发疫苗平台的重要性，这些疫苗平台可以迅速适应以应对未来的大流行。
在没有结构信息的情况下，快速响应亚基疫苗设计
在2020年之前，新型病毒大流行的威胁无处不在，但在很大程度上被忽略了。在2019年冠状病毒病（Covid-19）大流行前12个月，我们的团队获得了流行病准备创新联盟（CEPI）的资助，以建立并验证基于我们的专有分子夹具次基疫苗开发的快速响应管道。在2019年的整个过程中，我们对我们的系统进行了两次模拟测试，用于快速抗原生产，以针对两种潜在的新兴病毒病原体，Achimota paramyxovirus和Wenzhou Mammarenavirus进行了模拟测试。对于每种病毒，我们表达了膜融合蛋白的一小部分重组变体，并筛选出表达水平，产物均匀性以及预期的三聚体前融合构象的存在。从这项练习中学到的教训为我们对Covid-19的反应铺平了道路，我们的候选抗原目前正在I期临床试验中。
文章评估糖基化的FLPA和SODB作为针对鸡弯曲杆菌的亚基疫苗
摘要：弯曲杆菌空肠是全球人类胃炎的主要原因，并且处理或消费受污染的家禽肉是感染的关键来源。C.空肠蛋白FLPA和SODB和含有J. jejuni n -Glycan的糖缀合物分别据报道是鸡的部分保护性疫苗。在这项研究中，由蛋白质聚糖偶联技术产生的两种新型糖蛋白 - G-FLPA和G-SODB（分别具有两个和三个N-糖基化位点） - 通过相对于其Unglycosylsy-c. jejuni菌株M1的鸡肉菌菌株对鸡肉的肠道结构进行了评估。进行了两项相同设计的独立试验，以10 7菌落形成单位（CFU）或最低挑战剂量为10 2 CFU的Jejuni M1的高挑战剂量。在两项试验中都检测到抗原特异性血清Igy，但未观察到Jejuni M1的盲肠定植降低，并且疫苗抗原的糖基化对结果没有影响。我们的数据突出了在空肠梭菌疫苗接种试验结果中的不一致，该试验可能会反映抗原，挑战菌株，疫苗给药，辅助和鸡系特异性的差异。通过增加糖基化水平或使用高度免疫原性蛋白载体来改善糖结轭疫苗可以改善其效率。通过增加糖基化水平或使用高度免疫原性蛋白载体来改善糖结轭疫苗可以改善其效率。
四价重组亚单位登革热疫苗对已接种减毒四价登革热活疫苗的成年人的免疫原性和安全性
摘要。需要新的登革热疫苗来预防这种全球蔓延的媒介传播疾病。V180 候选疫苗由四种重组可溶性登革热病毒包膜糖蛋白组成，之前已在两项临床试验中对未感染黄病毒的参与者（NCT01477580 和 NCT0093642）的安全性和免疫原性进行了评估。在此，我们报告了一项随机、安慰剂对照、双盲研究，研究了 V180 疫苗在之前接种过由国家过敏和传染病研究所开发的减毒活四价疫苗 (LATV) 的受试者中的安全性和免疫原性（方案 #V180-002 [CIR-301]）。该研究旨在评估这种重组亚单位疫苗是否可以增强登革热 LATV 诱导的中和抗体反应。 20 名先前已接种过一或两剂登革热 LATV 的参与者被随机分配接受单剂无佐剂 V180（N = 8）、加 Alhydrogel™（氢氧化铝凝胶，Brenntag Biosector，丹麦腓特烈松）佐剂的 V180（N = 8）或安慰剂（N = 4）。在接种疫苗后第 1、15、28 和 180 天使用斑块减少中和试验测量免疫原性。此外，在接种疫苗后 28 天内使用疫苗接种报告卡评估疫苗安全性（主动和被动的不良事件），并从知情同意时起至接种疫苗后 6 个月的最后一次研究访视记录严重不良事件。研究结果表明，V180 疫苗在这些登革热血清阳性志愿者中通常耐受性良好且具有免疫原性。
合理设计抗原掺入亚单位疫苗生物材料可增强抗原特异性免疫反应
肽亚单位疫苗通过降低脱靶反应风险和提高诱导适应性免疫反应的特异性来提高安全性。然而，大多数可溶性肽的免疫原性通常不足以产生强大而持久的免疫力。已经开发了许多用于肽抗原的生物材料和运载工具，以在保持特异性的同时改善免疫反应。肽纳米簇 (PNC) 是一种亚单位肽疫苗材料，已显示出增加肽抗原免疫原性的潜力。PNC 仅由交联肽抗原组成，并且已由长度小至 8 个氨基酸的几种肽抗原合成。然而，与许多肽疫苗生物材料一样，合成需要在肽中添加残基和/或共价接合抗原表位内的氨基酸以形成稳定的材料。为实现生物材料的结合或形成而进行的抗原修饰的影响很少被研究，因为大多数研究的目标是将可溶性抗原与生物材料形式的抗原进行比较。本研究调查了 PNC 作为平台疫苗生物材料，以评估肽修饰和具有不同交联化学性质的生物材料形成如何影响表位特异性免疫细胞呈递和活化。通过从模型肽表位 SIINFEKL 脱溶合成了几种类型的 PNC，该表位源自免疫原性蛋白卵清蛋白。SIINFEKL 被改变以在每个末端包含额外的残基，这些残基是经过战略性选择的，以便能够将多种结合化学选项掺入 PNC。使用了几种交联方法来控制使用哪些功能组来稳定 PNC，以及交联的可还原性。评估了这些变体在体内免疫后的免疫反应和生物分布。与单独的未修饰可溶性抗原相比，所有修饰抗原制剂在掺入 PNC 时仍会诱导相当的免疫反应。然而，一些交联方法导致所需免疫反应显著增加，而另一些则没有，这表明并非所有 PNC 的处理方式都相同。这些结果有助于指导未来的肽疫苗生物材料设计，包括 PNC 和各种共轭和自组装肽抗原材料，以最大化和调整所需的免疫反应。
