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针对髓样驱动的肿瘤免疫的PI3K -GAMMA ...
摘要肿瘤微环境（TME）中免疫细胞和基质细胞之间的复杂相互作用显着影响肿瘤进展。髓样细胞，包括与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM），中性粒细胞（TAN）和粒细胞衍生的抑制细胞（MDSC），有助于TME的免疫抑制（Nakamura（Nakamura）（Nakamura和Smyth）（细胞Mol Immu Immu Immu Immu-Nol 17（1）：1-12（1-12（2020）。https：//doi。org/10. 1038/s41423-019-0306-1; Nat Rev Immunol的Denardo和Ruffell 19（6）：369–382（2019）。https：//doi。org/10. 1038/s41577-019-0127-6）。这对依靠宿主免疫来发挥作用的新型免疫治疗剂提出了重大挑战。这项系统评价探讨了围绕抑制磷酸肌醇3-激酶γ（PI3Kγ）的临床前证据，作为逆转实体瘤中髓样驱动的免疫抑制的一种策略。在2022年10月6日使用关键字和主题标题术语搜索相关研究的 embase，Medline和PubMed数据库。 针对动物模型中PI3Kγ抑制作用的研究受到预定义的包含和排除标准。 提取的数据包括肿瘤生长动力学，生存终点和荟萃分析的免疫反应。 遵循 Prisma和Moose指南。 在综述和荟萃分析中总共包括了36项涵盖73种动物模型的研究。 肿瘤模型涵盖了乳房，结直肠，肺，皮肤，胰腺，脑，肝脏，前列腺，头颈部，软组织，胃癌和口腔癌。 生存分析表明，联合疗法的总体生存中位生存率明显增加。embase，Medline和PubMed数据库。针对动物模型中PI3Kγ抑制作用的研究受到预定义的包含和排除标准。提取的数据包括肿瘤生长动力学，生存终点和荟萃分析的免疫反应。Prisma和Moose指南。在综述和荟萃分析中总共包括了36项涵盖73种动物模型的研究。肿瘤模型涵盖了乳房，结直肠，肺，皮肤，胰腺，脑，肝脏，前列腺，头颈部，软组织，胃癌和口腔癌。生存分析表明，联合疗法的总体生存中位生存率明显增加。主要的PI3Kγ抑制剂为IPI-549和TG100-115，表现出对伽马同工型的良好特异性。组合疗法，通常涉及化学疗法，放疗，免疫检查点抑制剂，生物学剂或疫苗。对肿瘤生长动力学的分析表明，尽管对PI3Kγ单一疗法的反应具有统计学意义，而联合治疗组的肿瘤生长则更加一致地降低。这项系统评价对研究了髓样驱动的肿瘤免疫抑制中的PI3Kγ抑制作用进行了全面的分析。确定的研究强调了通过调节髓样细胞功能来重塑TME的PI3Kγ抑制潜力。PI3Kγ抑制与其他治疗方式的组合表现出增强的抗肿瘤作用，这表明一种协同方法可以克服免疫抑制。这些发现支持PI3Kγ靶向疗法的潜力，尤其是在组合方案中，是多种实体瘤类型中未来临床探索的有前途的途径。
CCL26高入侵口服的免疫学景观...
OSCC占所有口服癌症的90％以上，是全球主要的公共卫生问题，在过去的三十年中，预后的改善最小（Shrestha等，2020； Johnson等，2020）。 这种高度异质的癌症以局部侵袭和免疫抑制为特征（Hung等，2024； Estephan等，2024； Yang等，2021），在分子和组织学水平上产生显着影响的预后（Liu等，2024）。 长期以来一直表明，不同的入侵模式（POI）具有不同的侵入性能力（Bryne等，1989; Brandwein-Gensler等，2005; Rivera-Colon等，2020; Morales-Oyarvide和Mino-oyarvide and Mino-Kenudson，2016; Langner等，2016; Langner等，2016; Langner等，2006）。 以更具侵略性的形式，主要的促炎细胞因子和趋化因子驱动肿瘤进展（Mamun等，2022； Kondoh和Mizuno-Kamiya，2022; Do等，2020; Tokunaga et al。，2020; Chen等，2015）。 我们先前的研究表明，CCL26在最严重的入侵模式（WPOI）中分泌的CCL26 4 - 5型改变了肿瘤表型并与患者存活率降低相关（Ding等，2022）。 有关CCL26在OSCC中的作用的当前文献（除了我们的研究之外）仍然很少。 CCL26，也称为嗜酸性粒细胞趋化因子-3，主要由巨噬细胞和上皮细胞表达，并对嗜酸性粒细胞，单核细胞和MDSC具有趋化作用（Korbecki等，2020）。 它通过与CX3CR1结合起作用。 已发现肝磷酸酶3通过上调通过上调CCL26诱导TAM进行锻炼，从而促进结直肠癌的侵袭和转移（Lan等，2018）。 初步发现OSCC占所有口服癌症的90％以上，是全球主要的公共卫生问题，在过去的三十年中，预后的改善最小（Shrestha等，2020； Johnson等，2020）。这种高度异质的癌症以局部侵袭和免疫抑制为特征（Hung等，2024； Estephan等，2024； Yang等，2021），在分子和组织学水平上产生显着影响的预后（Liu等，2024）。长期以来一直表明，不同的入侵模式（POI）具有不同的侵入性能力（Bryne等，1989; Brandwein-Gensler等，2005; Rivera-Colon等，2020; Morales-Oyarvide和Mino-oyarvide and Mino-Kenudson，2016; Langner等，2016; Langner等，2016; Langner等，2006）。以更具侵略性的形式，主要的促炎细胞因子和趋化因子驱动肿瘤进展（Mamun等，2022； Kondoh和Mizuno-Kamiya，2022; Do等，2020; Tokunaga et al。，2020; Chen等，2015）。我们先前的研究表明，CCL26在最严重的入侵模式（WPOI）中分泌的CCL26 4 - 5型改变了肿瘤表型并与患者存活率降低相关（Ding等，2022）。有关CCL26在OSCC中的作用的当前文献（除了我们的研究之外）仍然很少。CCL26，也称为嗜酸性粒细胞趋化因子-3，主要由巨噬细胞和上皮细胞表达，并对嗜酸性粒细胞，单核细胞和MDSC具有趋化作用（Korbecki等，2020）。它通过与CX3CR1结合起作用。已发现肝磷酸酶3通过上调通过上调CCL26诱导TAM进行锻炼，从而促进结直肠癌的侵袭和转移（Lan等，2018）。初步发现先前的研究表明，CCL26经常失调以促进许多恶性肿瘤的发作和进展（Kawano等，2021; Donlon等，2020; Luo等，2018），研究以证明其在OSCC中的有效性缺乏，这对于CCL26-Tarpertarget for oscc的未来研究至关重要。At the same time, CCL26 was previously shown to bind to and activate CCR3, a chemokine-receptor pair that may play an important role in a range of immune-mediated diseases such as persistent asthma ( Larose et al., 2015 ), CCL26 has been shown to be the most potent inducer of eosinophil migration, and increasing evidence suggests that aberrant CCL26 plays a role not only in in肿瘤侵袭的流经，还包括塑造肿瘤免疫微环境（时间）在锻炼中的变化（Domaingo等，2023），最终影响免疫疗法的效率（Li等，2023，2023; Heeran等，2021; Heeran et al。，2021; 2021; hu e e e e，202; t al。虽然先前的研究提供了对CCL26在特定癌症中的作用的初步见解，但已提出针对趋化因子及其受体作为免疫疗法的有希望的策略（Qin等，2023），但在OSCC跨OSCC领域中，其在跨越OSCC领域的广泛意义仍然是未知的。肿瘤免疫疗法是一种相对新颖的治疗方法，有望控制肿瘤复发和转移（Chen等，2023）。目前，OSCC的免疫疗法选项极为有限，因此我们迫切需要更多的治疗靶点来改善OSCC患者的生存和预后。因此，在这项工作中，我们系统地研究了CCL26趋化因子在肿瘤微环境（TME）中的临床表达模式，临床病理特征和预后价值。阐明了OSCC中CCL26的空间分布模式，并初步证实了它与患者不良的预后密切相关。此外，我们使用了生物信息学分析方法，例如多个肿瘤数据库和基因富集，以揭示其潜在的功能机制。
铁凋亡和杯凋亡
缩写：5-FU，5-氟尿嘧啶；AA-CoA，花生四烯酸辅酶 A；ABCC1，ATP 结合盒，C 亚家族（CFTR/MRP），成员 1；ACC，无定形碳酸钙；ACLS4，酰基辅酶 A 合成酶家族 4；AdA-CoA，肾上腺酸辅酶 A；ALDH，醛脱氢酶；AML，急性髓细胞白血病；APC，抗原处理细胞；ARE，抗氧化反应元件；ART，青蒿素；BAX，BCL-2 相关 X 蛋白；BCL-2，B 细胞淋巴瘤 2；BTIC，脑肿瘤起始细胞；CBR，临床受益率；CLL，慢性淋巴细胞白血病；CNSI-Fe(II)，碳纳米颗粒负载铁；CQ，氯喹；CRPC，去势抵抗性前列腺癌； CSC，癌症干细胞；CTL，细胞毒性 T 淋巴细胞；CuET，二乙基二硫代氨基甲酸铜 (II)；DAMP，损伤相关分子模式；DFO，去铁胺；DHA，双氢青蒿素；DLAT，丙酮酸二氢硫酰赖氨酸残基乙酰转移酶成分；DMT1，二价金属转运蛋白 1；DOX，阿霉素；DRD2，多巴胺 D2 受体；DSF，双硫仑；EGFR，表皮生长因子受体；EMT，上皮-间质转化；ER，内质网；ETO，依托泊苷；FDX1，铁氧还蛋白 1；FER-1，铁抑制蛋白 1；FMN，基于框架的纳米剂；FPN1，铁转运蛋白 1；FTH1，铁蛋白重链 1； FTL1，铁蛋白轻链 1；GPX4，谷胱甘肽过氧化物酶 4；GSH，谷胱甘肽；GSS，谷胱甘肽合成酶；H 2 O 2，过氧化氢；HNC，头颈癌；HO-1，血红素加氧酶-1；ICD，免疫细胞死亡；ICIs，免疫检查点抑制剂；IDH1，异柠檬酸脱氢酶 1；IFN-γ，干扰素-γ；IREB2，铁反应元件结合蛋白 2；IREs，铁反应元件；IRP-2，铁调节蛋白 2；IRPs，铁调节蛋白；JAK，Janus 酪氨酸激酶；KEAP1，kelch 样 ECH 相关蛋白 1；KRAS，Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物；LA，硫辛酸； LC3II，微管相关蛋白 1 轻链 3α；LDH，乳酸脱氢酶；LiMOFs，锂基金属有机骨架；LIPRO-1，利普司他丁 1；LOX，脂氧合酶；LPCAT3，溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶 3；MDA，丙二醛；MFC-Gem，载吉西他滨的碳质纳米粒子；MGMT，甲基鸟嘌呤甲基转移酶；MMNPs，磁性介孔二氧化硅纳米粒子；MMP-2，金属蛋白酶-2；MnFe 2 O 4 ，锰铁氧体；mRNAs，信使 RNA；NEPC，神经内分泌前列腺癌；NF- κ B，活化 B 细胞的核因子 κ 轻链增强子；NFS1，半胱氨酸脱硫酶；NK，自然杀伤细胞； NOX，NADPH 氧化酶 1；NRF2，核因子红细胞 2 相关因子 2；NSCLC，非小细胞肺癌；OC1，耳蜗毛细胞；OS，总生存率；P62，隔离小体 1；PET，正电子发射断层扫描；P-GP，P-糖蛋白；PCC，持久癌细胞；PCN(Fe) MOFs，Fe 3 + 卟啉金属有机骨架上的 PEG；PD-L1，程序性死亡配体 1；PDAC，胰腺导管腺癌；PEG，聚乙二醇；PGE2，前列腺素 E2；PGRMC1，孕酮受体膜成分 1；PHPM，ROS 敏感聚合物；PTX，紫杉醇；PUFA，多不饱和脂肪酸；PUFA-OOH，磷脂多不饱和脂肪酸过氧化物；RIPK-1/2/3，受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1/2/3；ROS，活性氧；RR，反应率；siRNA，小干扰 RNA；siSLC7A11，SLC7A11 siRNA；SLC3A2，溶质载体家族 3 成员 2；SLC40A1，溶质载体家族 40 成员 1；SLC7A11，溶质载体家族 7 成员 11；STAT1，信号转导和转录激活因子 1；TAM，肿瘤相关巨噬细胞；TCA，三羧酸循环；TFR，转铁蛋白受体；TME，肿瘤微环境； TMZ，替莫唑胺；TP53，细胞肿瘤抗原 p53；TRADD，肿瘤坏死因子受体 1 型相关死亡结构域蛋白；TTP，进展时间；US FDA，美国食品药品管理局；UTRs，非翻译区；VDAC，电压依赖性阴离子通道；xCT，谷氨酸-胱氨酸反向转运蛋白；Z-VAD-FMK，羧苄氧缬氨酰丙氨酰天冬氨酰-[O-甲基]-氟甲基酮；γ-GCS，γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶。 * 通讯作者。电子邮箱地址：mateusz.kciuk@biol.uni.lodz.pl (M. Kciuk)。