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针对TLR7的小分子拮抗剂的最新进展
摘要：Toll样受体7（TLR7）是一类模式识别受体（PRR），识别与病原体相关的元素和损害，因此是先天免疫系统的主要参与者。TLR7触发了促炎性细胞因子或I型干扰素（IFN）的释放，这对于免疫调节至关重要。越来越多的报告还强调，内体TLR7的异常激活与各种免疫相关疾病，致癌作用以及人类免疫效率病毒（HIV）的增殖有关。因此，基于小分子或寡核苷酸的有效和选择性TLR7拮抗剂的设计和开发可能为预防和管理此类疾病提供新的工具。在这篇评论中，我们提供了TLR7小分子拮抗剂的主要结构特征和治疗潜力的最新概述。提出了针对TLR7结合位点的各种杂环支架：吡唑唑喹又氧甲氨酸，喹唑啉，嘌呤，嘌呤，咪唑吡啶，吡啶酮，苯甲酰酮，吡唑吡唑吡啶/吡啶胺/吡啶？此外，引入了与生物活性和蛋白质结合模式相关的结构活性关系（SAR）研究。
使用二氧化硅纳米颗粒的新型脂化TLR7/8激动剂和基于黑凝集素的流感抗原促进了免疫反应
摘要：对同一抗原呈递细胞（APC）的抗原和佐剂的共同传递可以显着提高疫苗的疗效和安全性。在这里，我们报告了TLR7/8激动剂的可调疫苗共递送平台，以及重组流感抗原抗原血凝集素H7（H7）。A-SNP，并用INI-4001涂层，然后在H7的共涂层下吸附。INI-4001和H7均显示出对测试的A-SNP制剂的吸附> 90％。TNF- α and IFN- α cytokine release by human peripheral blood mononuclear cells as well as TNF- α , IL-6, and IL-12 release by mouse bone marrow-derived dendritic cells revealed that the potency of the INI-4001-adsorbed A-SNP (INI-4001/A-SNP) formulations was improved relative to aqueous formulation control.这种提高的效力取决于粒径和配体涂层密度。此外，从INI-4001/A-SNP制剂中测量了INI-4001的缓慢释放曲线，在7天后释放了30-50％INI-4001。体内鼠免疫研究表明，没有观察到的不良反应可显着改善H7特异性体液和Th1/Th17偏振T细胞免疫反应。低密度50 nm INI-4001/A-SNP在仅H7抗原基团和INI-4001水性配方控制的情况下显着提高IFN-γ和IL-17诱导。总而言之，这项工作引入了一个有效且具有生物相容性的基于SNP的共递送平台，该平台增强了TLR7/8激动剂辅助亚基疫苗的免疫原性。
ARX622的临床前发现，一种特定地点的TLR7- ...
本演讲中包含的某些陈述，除了历史事实的陈述外，在1995年的《私人证券诉讼改革法》的含义中是“前瞻性”陈述。可以通过使用诸如“信仰”，“期望”，“希望”，“五月”，“意志”，“计划”，“预计”，“估计”，“可以”，“应该”，“继续”，“继续”，“继续”，“寻求”，“ pro forem forma”，“预期”，“预期”，包括他们的词（包括他们的情况），包括他们或其他类似的单词（包括在内），可以通过使用诸如“信仰”，“期望”，“希望”，“可能”，“意图”，“打算”，“估计”，“应该”，“继续”，“预期”，“预期”，包括他们在内或其他类似的单词（包括在内）或其他类似的文字，的前瞻性陈述可以识别。 这些前瞻性陈述包括但不限于临床前研究的时间，进步和结果的陈述以及我们的候选产品的临床试验；我们的产品开发计划和策略；关于监管申请和批准的计划和期望；我们的候选人和技术的潜在利益和市场机会；关于协作和许可协议中未来事件的期望，以及我们签署进一步协作和许可协议的计划和策略；以及对我们未来财务状况和经营业绩的期望。可以通过使用诸如“信仰”，“期望”，“希望”，“可能”，“意图”，“打算”，“估计”，“应该”，“继续”，“预期”，“预期”，包括他们在内或其他类似的单词（包括在内）或其他类似的文字，的前瞻性陈述可以识别。 这些前瞻性陈述包括但不限于临床前研究的时间，进步和结果的陈述以及我们的候选产品的临床试验；我们的产品开发计划和策略；关于监管申请和批准的计划和期望；我们的候选人和技术的潜在利益和市场机会；关于协作和许可协议中未来事件的期望，以及我们签署进一步协作和许可协议的计划和策略；以及对我们未来财务状况和经营业绩的期望。的前瞻性陈述可以识别。这些前瞻性陈述包括但不限于临床前研究的时间，进步和结果的陈述以及我们的候选产品的临床试验；我们的产品开发计划和策略；关于监管申请和批准的计划和期望；我们的候选人和技术的潜在利益和市场机会；关于协作和许可协议中未来事件的期望，以及我们签署进一步协作和许可协议的计划和策略；以及对我们未来财务状况和经营业绩的期望。
口服粘膜免疫：停止扩散大流行病毒的最终策略
摘要：狼疮肾炎（LN）是全身性红斑狼疮（SLE）的严重并发症，被认为是死亡的主要原因之一。SLE的发病机理涉及多种免疫学途径，这使得我们必须加深我们对这种疾病免疫病理复杂性的了解并探索新的治疗靶标。由于氧化还原状态改变会导致免疫系统失调，因此该文档浮动词介绍了氧化应激（OS），氧化DNA损伤，抗氧化剂酶，线粒体功能和线粒体在SLE和LN中的作用。尽管不可否认自适应免疫参与自身免疫的发展，但增加数据强调了先天免疫元素的重要性，尤其是识别核酸配体的Toll样受体（TLR），这些受体（TLR）识别出弱性和自身免疫性疾病。在这里，我们讨论了TLR7和TLR9在开发SLE和LN中的有趣作用。还包括常规治疗的基本特征以及其他一些新颖且较少的替代品，可提供改善LN肾功能的选项。
PD- L1/TLR7双靶向纳米抗体
摘要 背景 多种肿瘤对免疫检查点阻断 (ICB) 疗法不敏感。Toll 样受体 (TLR) 建立了先天免疫和适应性免疫之间的联系，可以帮助 T 细胞活化并作为联合用药增强 ICB 疗法的有希望的靶点。在此，我们旨在通过开发 PD-L1/TLR7 双靶向纳米抗体-药物偶联物 (NDC) 来提高抗程序性死亡配体 1 (PD-L1) 疗法的疗效，此偶联物基于我们开发的 PD-L1 纳米抗体和 TLR7 激动剂。方法 通过噬菌体展示筛选获得 PD-L1 纳米抗体，并通过 T 细胞活化生物测定、体内成像和定量生物分布研究进行鉴定。在不同的先天细胞模型中评估了 TLR7 激动剂的免疫激活和 PD-L1 诱导。我们通过化学偶联 PD-L1 纳米抗体和 TLR7 激动剂构建了 PD-L1/TLR7 双靶向 NDC。通过几种鼠或人源化实体瘤模型评估抗肿瘤作用。结合免疫表型、免疫细胞耗竭、肿瘤再攻击、RNA测序和PD-L1缺陷模型来确定NDCs功能的机制。根据PD-L1水平的多器官变化评估NDCs体内行为的动态。结果筛选出的PD-L1纳米抗体具有肿瘤靶向和减轻T细胞免疫抑制的特征。TLR7激动剂诱导广泛的先天免疫反应和抗原呈递细胞（APC）的肿瘤内PD-L1表达，其抗肿瘤作用依赖于肿瘤内递送。TLR7激动剂和PD-L1纳米抗体的组合激活了先天和适应性免疫并上调PD-L1相关的信号通路。 TLR7激动剂与PD-L1纳米抗体偶联形成双靶点NDC，在热肿瘤、冷肿瘤、早期及晚期肿瘤模型中发挥协同抗肿瘤作用，且安全性良好，重塑肿瘤免疫微环境，诱导抗肿瘤免疫记忆，CD8+T细胞和自然杀伤细胞是NDC发挥功能的主要效应细胞。
2022; 18(1): 166-179。doi: 10.7150/ijbs.64094 研究论文伊布替尼与 TLR7 激动剂的结合物可抑制黑色素瘤进展并增强
大分子用于免疫治疗已导致癌症治疗领域取得令人振奋的进展，例如 PD-1/PD-L1 抗体的开发。然而，小分子靶向疗法仍然缺乏有效的免疫功能类别。理想的抗癌药物应在杀死癌细胞的同时产生免疫记忆，以防止肿瘤复发和转移。为此，我们实施了合理设计的策略，通过将靶向化合物与 TLR7 激动剂结合，生成免疫靶向结合物 (ImmunTacs)，开发具有双功能靶向和免疫刺激能力的新型小分子化合物。GY161 作为代表性的 ImmunTac，是通过将依鲁替尼与 TLR7 激动剂化学结合而合成的。体外实验中，GY161刺激小鼠脾淋巴细胞产生细胞因子，促进树突状细胞（DC）成熟，通过调控c-Met/β-catenin通路抑制B16黑色素瘤细胞生长并诱导其凋亡。体内实验中，GY161增加脾脏和肿瘤中CD8+T细胞的频率，抑制B16黑色素瘤细胞衍生肿瘤的生长，延长小鼠的生存时间。总之，GY161可以通过直接杀死肿瘤和触发特异性免疫来阻止黑色素瘤进展。这些结果有力地表明，ImmunTacs是一种可靠且有前景的开发小分子免疫原性抗癌药物的策略。
用于治疗肿瘤的实验性 TLR7/TLR8 激动剂
法国巴黎大学、索邦大学、INSERM UMR1138、科德利埃研究中心抗癌联盟标记的团队； b 代谢组学和细胞生物学平台，Gustave Roussy，法国维尔瑞夫； c 意大利博洛尼亚大学圣奥索拉-马尔皮基医院实验、诊断和专科医学系； d 美国纽约州纽约威尔康奈尔医学院放射肿瘤学系； e 美国纽约州纽约市桑德拉和爱德华迈耶癌症中心； f 美国纽约州纽约卡莉尔和以色列英格兰精准医学研究所； g 美国康涅狄格州纽黑文耶鲁医学院皮肤病学系； h 巴黎大学，法国巴黎； i 中国医学科学院苏州系统医学研究所，中国苏州； j 法国巴黎乔治蓬皮杜欧洲医院 AP-HP 生物中心； k 卡罗琳斯卡医学院，妇女和儿童健康部，卡罗琳斯卡大学医院，瑞典斯德哥尔摩