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用于治疗肿瘤的实验性 TLR7/TLR8 激动剂
法国巴黎大学、索邦大学、INSERM UMR1138、科德利埃研究中心抗癌联盟标记的团队； b 代谢组学和细胞生物学平台，Gustave Roussy，法国维尔瑞夫； c 意大利博洛尼亚大学圣奥索拉-马尔皮基医院实验、诊断和专科医学系； d 美国纽约州纽约威尔康奈尔医学院放射肿瘤学系； e 美国纽约州纽约市桑德拉和爱德华迈耶癌症中心； f 美国纽约州纽约卡莉尔和以色列英格兰精准医学研究所； g 美国康涅狄格州纽黑文耶鲁医学院皮肤病学系； h 巴黎大学，法国巴黎； i 中国医学科学院苏州系统医学研究所，中国苏州； j 法国巴黎乔治蓬皮杜欧洲医院 AP-HP 生物中心； k 卡罗琳斯卡医学院，妇女和儿童健康部，卡罗琳斯卡大学医院，瑞典斯德哥尔摩
针对TLR7的小分子拮抗剂的最新进展
摘要：Toll样受体7（TLR7）是一类模式识别受体（PRR），识别与病原体相关的元素和损害，因此是先天免疫系统的主要参与者。TLR7触发了促炎性细胞因子或I型干扰素（IFN）的释放，这对于免疫调节至关重要。越来越多的报告还强调，内体TLR7的异常激活与各种免疫相关疾病，致癌作用以及人类免疫效率病毒（HIV）的增殖有关。因此，基于小分子或寡核苷酸的有效和选择性TLR7拮抗剂的设计和开发可能为预防和管理此类疾病提供新的工具。在这篇评论中，我们提供了TLR7小分子拮抗剂的主要结构特征和治疗潜力的最新概述。提出了针对TLR7结合位点的各种杂环支架：吡唑唑喹又氧甲氨酸，喹唑啉，嘌呤，嘌呤，咪唑吡啶，吡啶酮，苯甲酰酮，吡唑吡唑吡啶/吡啶胺/吡啶？此外，引入了与生物活性和蛋白质结合模式相关的结构活性关系（SAR）研究。
PD- L1/TLR7双靶向纳米抗体
摘要 背景 多种肿瘤对免疫检查点阻断 (ICB) 疗法不敏感。Toll 样受体 (TLR) 建立了先天免疫和适应性免疫之间的联系，可以帮助 T 细胞活化并作为联合用药增强 ICB 疗法的有希望的靶点。在此，我们旨在通过开发 PD-L1/TLR7 双靶向纳米抗体-药物偶联物 (NDC) 来提高抗程序性死亡配体 1 (PD-L1) 疗法的疗效，此偶联物基于我们开发的 PD-L1 纳米抗体和 TLR7 激动剂。方法 通过噬菌体展示筛选获得 PD-L1 纳米抗体，并通过 T 细胞活化生物测定、体内成像和定量生物分布研究进行鉴定。在不同的先天细胞模型中评估了 TLR7 激动剂的免疫激活和 PD-L1 诱导。我们通过化学偶联 PD-L1 纳米抗体和 TLR7 激动剂构建了 PD-L1/TLR7 双靶向 NDC。通过几种鼠或人源化实体瘤模型评估抗肿瘤作用。结合免疫表型、免疫细胞耗竭、肿瘤再攻击、RNA测序和PD-L1缺陷模型来确定NDCs功能的机制。根据PD-L1水平的多器官变化评估NDCs体内行为的动态。结果筛选出的PD-L1纳米抗体具有肿瘤靶向和减轻T细胞免疫抑制的特征。TLR7激动剂诱导广泛的先天免疫反应和抗原呈递细胞（APC）的肿瘤内PD-L1表达，其抗肿瘤作用依赖于肿瘤内递送。TLR7激动剂和PD-L1纳米抗体的组合激活了先天和适应性免疫并上调PD-L1相关的信号通路。 TLR7激动剂与PD-L1纳米抗体偶联形成双靶点NDC，在热肿瘤、冷肿瘤、早期及晚期肿瘤模型中发挥协同抗肿瘤作用，且安全性良好，重塑肿瘤免疫微环境，诱导抗肿瘤免疫记忆，CD8+T细胞和自然杀伤细胞是NDC发挥功能的主要效应细胞。
口服粘膜免疫：停止扩散大流行病毒的最终策略
摘要：狼疮肾炎（LN）是全身性红斑狼疮（SLE）的严重并发症，被认为是死亡的主要原因之一。SLE的发病机理涉及多种免疫学途径，这使得我们必须加深我们对这种疾病免疫病理复杂性的了解并探索新的治疗靶标。由于氧化还原状态改变会导致免疫系统失调，因此该文档浮动词介绍了氧化应激（OS），氧化DNA损伤，抗氧化剂酶，线粒体功能和线粒体在SLE和LN中的作用。尽管不可否认自适应免疫参与自身免疫的发展，但增加数据强调了先天免疫元素的重要性，尤其是识别核酸配体的Toll样受体（TLR），这些受体（TLR）识别出弱性和自身免疫性疾病。在这里，我们讨论了TLR7和TLR9在开发SLE和LN中的有趣作用。还包括常规治疗的基本特征以及其他一些新颖且较少的替代品，可提供改善LN肾功能的选项。
四核基因型小鼠具有3.2mb X-y易位，可抗tlr7剂量
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使用二氧化硅纳米颗粒的新型脂化TLR7/8激动剂和基于黑凝集素的流感抗原促进了免疫反应
摘要：对同一抗原呈递细胞（APC）的抗原和佐剂的共同传递可以显着提高疫苗的疗效和安全性。在这里，我们报告了TLR7/8激动剂的可调疫苗共递送平台，以及重组流感抗原抗原血凝集素H7（H7）。A-SNP，并用INI-4001涂层，然后在H7的共涂层下吸附。INI-4001和H7均显示出对测试的A-SNP制剂的吸附> 90％。TNF- α and IFN- α cytokine release by human peripheral blood mononuclear cells as well as TNF- α , IL-6, and IL-12 release by mouse bone marrow-derived dendritic cells revealed that the potency of the INI-4001-adsorbed A-SNP (INI-4001/A-SNP) formulations was improved relative to aqueous formulation control.这种提高的效力取决于粒径和配体涂层密度。此外，从INI-4001/A-SNP制剂中测量了INI-4001的缓慢释放曲线，在7天后释放了30-50％INI-4001。体内鼠免疫研究表明，没有观察到的不良反应可显着改善H7特异性体液和Th1/Th17偏振T细胞免疫反应。低密度50 nm INI-4001/A-SNP在仅H7抗原基团和INI-4001水性配方控制的情况下显着提高IFN-γ和IL-17诱导。总而言之，这项工作引入了一个有效且具有生物相容性的基于SNP的共递送平台，该平台增强了TLR7/8激动剂辅助亚基疫苗的免疫原性。
2022; 18(1): 166-179。doi: 10.7150/ijbs.64094 研究论文伊布替尼与 TLR7 激动剂的结合物可抑制黑色素瘤进展并增强
大分子用于免疫治疗已导致癌症治疗领域取得令人振奋的进展，例如 PD-1/PD-L1 抗体的开发。然而，小分子靶向疗法仍然缺乏有效的免疫功能类别。理想的抗癌药物应在杀死癌细胞的同时产生免疫记忆，以防止肿瘤复发和转移。为此，我们实施了合理设计的策略，通过将靶向化合物与 TLR7 激动剂结合，生成免疫靶向结合物 (ImmunTacs)，开发具有双功能靶向和免疫刺激能力的新型小分子化合物。GY161 作为代表性的 ImmunTac，是通过将依鲁替尼与 TLR7 激动剂化学结合而合成的。体外实验中，GY161刺激小鼠脾淋巴细胞产生细胞因子，促进树突状细胞（DC）成熟，通过调控c-Met/β-catenin通路抑制B16黑色素瘤细胞生长并诱导其凋亡。体内实验中，GY161增加脾脏和肿瘤中CD8+T细胞的频率，抑制B16黑色素瘤细胞衍生肿瘤的生长，延长小鼠的生存时间。总之，GY161可以通过直接杀死肿瘤和触发特异性免疫来阻止黑色素瘤进展。这些结果有力地表明，ImmunTacs是一种可靠且有前景的开发小分子免疫原性抗癌药物的策略。
由TLR7和TLR9介导的氧化态和先天免疫的作用在狼疮肾炎中
摘要：中粒细胞和蓝细菌具有广泛的生物技术应用。然而，对生物活性分子的工业需求和这些分子的冗余需求导致需要增强生产和发现专门代谢物的新方法。共培养是作为解决这些挑战的一种有希望的方法。在这种情况下，这项工作旨在描述涉及中性和极端光合微生物的共培养方法的最新技术，并讨论这种方法的优势，挑战和局限性。共培养被定义为一种生态学驱动的方法，其中涉及蓝细菌和微观的各种共生相互作用可用于探索新的化合物和增强的产生。通过基于共培养的研究支持该想法，关于新的生物活性代谢物表达和增加产量的有希望的结果。此外，光合微生物在极端环境中壮成长的代谢多样性和进化适应可以通过允许实施这些微生物来提高共培养的效率。然而，生态相互作用的复杂性以及缺乏共培养方案的标准化是其成功和科学验证的障碍。使用 - 组和基因工程进行共生互动的进一步研究，以及为了克服这些局限性的共生设计和共同培养的预测实验设计。
自适应免疫和SLE
全身性红斑狼疮（SLE）是一种无法治愈的自动Mune B细胞疾病，部分是由于核抗原的无效清除和TLR途径的激活。抗体分泌细胞（ASC）的毛囊外（EF）途径被认为在小鼠和人类的致病性抗体中起着重要作用。例如，在小鼠（年龄相关的B细胞）和人（DN2细胞）中鉴定出的CD21 LO CD11C + B细胞的新型种群被认为是自动反应性EF ASC的主要来源。但是，EF ASC的发育动力学和细胞来源仍未开发。为了跟踪B细胞破裂和EF ASC生成的早期事件，建立了一种收养转移系统，其中WT B细胞被转移到富含核抗原的富含核抗原的自动反应性BCR BCR转基因564IGI宿主中。通过引入WT和TLR7缺陷B细胞的竞争种群，我们证明了EF ASC的分化需要TLR7。检查自动反应性B细胞增殖和EF ASC分化的动力学，使用了细胞跟踪标记方法。我们发现，供体B细胞至少需要7个分区才能区分EF ASC，并且TLR7缺乏的B细胞在每个分裂的WT逐渐胜过。相关地，CD21 LO CD23 -B细胞高度增殖，表达CD11C，并且对TLR7缺陷敏感。我们的解释是它们可能是EF ASC的直接发展前代。CD21的损失是通过受体阻滞而反转的，并直接与供体细胞增殖联系起来。这些发现提高了我们目前对EF衍生自动抗体产生细胞背后基本生物电路的理解，并有可能指向未来的治疗发展途径。
基于2- ...病毒17-00035（1）.pdf
摘要：共同19号死亡人数已达到700万，其中4％的死亡发生在儿童和青少年中。在巴西，大约有1500名11岁的儿童死于该疾病。儿童中最常见的症状是呼吸道，可能发展为严重疾病，例如严重的急性呼吸综合症（SARS）和MIS-C。研究表明，合并症和遗传因素，例如免疫反应基因中的多态性，可能会影响COVID-19的严重程度。这项研究研究了COVID-19患者先天免疫反应基因中单核苷酸多态性（SNP）的发生。从13岁以下的儿童中分析了七十三个样本，该儿童在Covid-19，在Jo-O Paulo II儿童医院住院。评估的SNP为TLR8（1）（rs3764879），TLR8（2）（RS2407992），TLR7（RS179008），TLR3（RS3775291），TIRAP（tirap），TIRAP（RS8177374）和MC MCP-1（RS8177374）和MCP-1（rs8177374）和102466666666666666（RS）（RS）中度，严重和关键的共同19岁。识别SNP，PCR和测序。与全球ALFA，全球1000个基因组，全局GNOMAD，American 1000基因组和美国GNOMAD数据库中描述的频率相比，获得的SNP的频率并不差异，除了TLR7中的SNP。将严重和关键病例与轻度和中度病例进行比较，我们发现与TLR8（1），TLR7，TLR3和TIRAP中突变有关的相对风险更高（P <0.05）。在TLR8（2）和MCP-1中没有发现SNP的关联。我们的分析表明，SNP与先天免疫反应基因中的相关性与COVID-19（或SARS-COV-2感染儿童）的症状严重程度之间的关系。