TTFields

DNA 损伤反应抑制剂增强胶质瘤干细胞中肿瘤治疗场 (TTFields) 的效力

背景：高级别胶质瘤是原发性脑癌，过去 40 年来，尽管进行了手术切除和破坏 DNA 的化放疗，但世界卫生组织 4 级胶质瘤的生存率仍然低得令人无法接受，且持续为 10-16 个月。最近，肿瘤治疗场疗法 (TTFields) 已显示出适度的生存益处，并在多个国家获得临床批准。TTFields 人们认为主要通过破坏有丝分裂来介导抗癌活性。然而，最近的数据表明，TTFields 也可能减弱 DNA 损伤修复和复制叉动力学，为结合标准治疗方法和靶向 DNA 损伤反应抑制剂 (DDRi) 的治疗组合提供了潜在的平台。方法：我们将患者来源的、通常具有抗性的胶质瘤干细胞样细胞 (GSC) 与之前验证的临床前 Inovitro™ TTFields 系统以及多种治疗性 DDRi 结合使用。结果：我们发现 TTFields 可强效激活 PARP 和 ATR 介导的 DNA 修复（包括 PARylation 和 CHK1 磷酸化），而将 TTFields 与 PARP1 或 ATR 抑制剂治疗相结合可显著降低克隆形成存活率。放射治疗进一步增强了这些策略的效力，导致 DNA 损伤量增加，DNA 损伤消退时间大大延迟。结论：据我们所知，我们的研究结果是首次在 GSC 模型中将 TTFields 与临床批准或试验中的 DDRi 结合使用，并为针对目前无法治愈的肿瘤患者的多模式 DDRi/TTFields 治疗策略的转化研究提供了基础。