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sudo Biosciences宣布了升级系列B
Sudo Biosciences是一家生物制药公司，致力于设计和开发新型药物来改变患者的生活。公司的计划针对酪氨酸激酶2（TYK2）假酶域。tyk2是细胞因子信号传导途径的关键介体，与广泛的免疫介导的炎症条件有关。该公司的下一代TYK2抑制剂管道包括潜在的一流和最佳的脑穿透性候选者，用于治疗多发性硬化症和神经退行性疾病，并具有潜在的神经性神经炎症以及潜在的第一和最佳属性局部候选者，用于免疫介导的药物疾病。预计两位候选人将在2024年进行临床试验。Sudo Biosciences位于Carmel，在美国和英国各地运营。有关更多信息，请访问www.sudobio.com。
JAK抑制剂：简介
自身免疫性疾病由于免疫系统的动力学反应改变了各种器官的慢性持续炎症。在这些免疫介导的炎症条件细胞因子或趋化因子中，众所周知的炎症介质通过激活Janus激酶 - 信号传感器和转录细胞信号蛋白（JAK-Stat）的激活剂来起关键作用。这些信号蛋白是一组细胞内激酶分子。细胞因子通过多种细胞表面受体调节细胞功能和细胞信号系统。细胞因子及其受体的细胞外结构域在细胞内结构域诱导构象变化，这导致激活，即细胞内激酶酶的磷酸化，从而触发信号转导事件并导致基因转录。Janus激酶（JAK）是一个细胞内酪氨酸激酶的家族，由于它们与多个细胞因子的信号传导过程相关，可调节炎症反应。1,2 Janus激酶家族由四个成员组成：JAK1，JAK2，JAK3和TYK2。1,2 JAK-1/2/3和TYK2被招募并激活
deucravacitib用于治疗银屑病关节炎
牛皮癣关节炎（PSA）是一种异质性疾病，可能会在多达30％的牛皮癣患者中发展。PSA主要涉及外围关节；但是，轴向骨骼和恩特丝也可能涉及。psa是个体的基因型与环境因素之间触发免疫反应并导致细胞因子级联反应产生的复杂相互作用的结果。，即使大约有17种针对PSA的靶向疗法，很大一部分患者无法应对此类疗法，部分反应或发展侧面EFECT。本文旨在回顾一下Deucravacitinib的当前知识，Deucravacitinib是一种新的口服小分子，可分别抑制酪氨酸激酶2（TYK2），以治疗PSA。tyk2负责介导参与PSA和牛皮癣发病机理的细胞内信号传导，即IL-12，IL-23和I型Interferons。最近，deu cravacitinib得到了FDA的批准，用于治疗中至重度斑块牛皮癣，并且是当前的
经过25年的药物开发，我们了解JAK吗？
20 世纪 90 年代初发现了 Janus 激酶 (JAK) 蛋白，1 并促使几十年后托法替尼获批用于治疗类风湿性关节炎 (RA)，这一发现成为药物开发的一个典型案例（图 1）。当发现携带 JAK3 失活突变的患者会患上严重的联合免疫缺陷时，JAK 家族的治疗靶向潜力首次显现出来。 2 此外，这些免疫缺陷患者的杂合父母具有免疫功能， 2 这表明免疫系统可以通过部分抑制 JAK3 进行调节。还发现 JAK2（活化）和酪氨酸激酶 2（TYK2；失活）的其他基因突变与适合治疗阻断的免疫表型有关。 3 4 然而，在 20 世纪 90 年代，JAK 家族的四个成员（JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2）如何对健康和疾病产生影响尚不明确，尽管过去二十年取得了令人难以置信的进展，但有关 JAK 生物学的许多重要问题仍未得到解答。在抑制 JAK 信号转导的生物学原理变得明显之后，下一个合乎逻辑的问题就是要针对哪种 JAK 蛋白。早期的动物模型表明，与 JAK3 或 TYK2 抑制相比，JAK1 和 JAK2 的缺陷（以及药物抑制）将对 50 多种 JAK 依赖性信号通路产生更深远的影响。5 6 这些观察结果促使人们尝试“选择性”抑制 JAK 同工型，特别是旨在保留 JAK2，因为它在生长因子信号转导中起着重要作用。 6 然而，针对特定 JAK 亚型的“选择性”的临床意义仍然存在疑问；在这篇简短的评论中，我们试图解决其中的一些问题。
报告审议结果
Stimulation Reaction studied JAK involved IC 50 (n mol/L) Filgotinib GS-829845 IL-6 STAT1 phosphorylation JAK1 629-1,180 11,850-11,917 IL-2 STAT5 phosphorylation JAK1/JAK3 1,789 19,626 IFNα STAT1 phosphorylation JAK1/TYK2 506-1,127 15,423 IL-6 STAT3磷酸化JAK1/JAK3/TYK2 2,632-3,410 28,860 28,860 IL-2IFNγ产生JAK1/JAK1/JAK3 316未研究GM-CSF Stat5 STAT5 STAT5 STAT5磷酸化JAK2 JAK2 JAK2 JAK2 JAK2 17,453> 100,000 TPO STAT3 pPO STAT3 PHOST3 PRITHING JAKIND jAK2 pHoSTICAING 2 pHoSTIRE-6 NOT DECTISUL-6 NOT STRITUR-6 NOT STINIT-NOT STINIT-NOT STRITUL-6 NOT COTICUL-6 NOT STRITUL-6（ 30或750 ng/ml）; IL-2（4或10 ng/ml）; IFNα（5 ng/ml或1,000 U/ml）； GM-CSF（20 pg/ml）;血栓蛋白（TPO）（30 ng/ml）
主题：Upadacitinib 片剂（Rinvoq®）和口服溶液...
Upadacitinib (Rinvoq) 是一种口服 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂，最初于 2019 年 8 月获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，用于“治疗对甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎 (RA) 成人患者”。自身免疫炎症中的许多介质（例如白细胞介素 2、6、12、15 和 23；干扰素；和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 [GM-CSF]）通过 JAK 家族（JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶 2 [Tyk2]）发出信号。Upadacitinib 是第三个获得 FDA 批准用于治疗 RA 的 JAK 抑制剂；第一次是 2012 年 11 月的托法替尼 (Xeljanz)，第二次是 2018 年 5 月的巴瑞替尼 (Olumiant)。托法替尼对 JAK3 的亲和力最大，但通常认为它是一种泛 JAK 抑制剂（即，有抑制活性，但 JAK3>JAK1>>JAK2>>TYK2）。巴瑞替尼抑制 JAK1 和 JAK2，对 TYK2 的抑制程度要小得多。它被认为是一种 JAK3 抑制剂，对 JAK1 和 JAK2 的选择性是 100 倍。乌帕替尼是一种选择性 JAK1 抑制剂，对 JAK1 的选择性分别是对 JAK2 和 JAK3 的 74 倍和 58 倍。这是因为它能够在两个不同的位点结合 JAK1。体外研究表明，JAK1 抑制可能是 JAK 抑制剂在免疫炎症疾病中的体内疗效的主要原因。然而，不同 JAK 抑制剂之间不同 JAK 亲和力特征的整体临床意义尚未确定。
新冠肺炎危重症的遗传机制
在由 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 引起的危重疾病中，存在宿主介导的肺部炎症 1 ，并导致死亡 2 。与危重疾病相关的宿主遗传变异可能为治疗开发确定机制目标 3 。在这里，我们报告了来自英国 208 个重症监护病房的 2,244 名 COVID-19 危重患者进行的 GenOMICC 全基因组关联研究的结果。我们已经确定并复制了以下新的全基因组显著关联：在染色体 12q24.13（rs10735079，P = 1.65 × 10 −8）上，在编码抗病毒限制性酶激活剂（OAS1、OAS2 和 OAS3）的基因簇中；位于染色体 19p13.2（rs74956615，P = 2.3 × 10 −8）上，靠近编码酪氨酸激酶 2（ TYK2 ）的基因；位于染色体 19p13.3（rs2109069，P = 3.98 × 10 −12）上，位于编码二肽基肽酶 9（ DPP9 ）的基因内；以及位于染色体 21q22.1（rs2236757，P = 4.99 × 10 −8 ）上的干扰素受体基因 IFNAR2 。我们确定了重新利用已许可药物的潜在目标：使用孟德尔随机化方法，我们发现证据表明 IFNAR2 的低表达或 TYK2 的高表达与危及生命的疾病有关；肺组织中转录组范围的关联分析表明，单核细胞-巨噬细胞趋化受体 CCR2 的高表达与严重的 COVID-19 有关。我们的研究结果确定了与 COVID-19 中关键宿主抗病毒防御机制和炎症器官损伤介质相关的强有力遗传信号。这两种机制可能都适合用现有药物进行靶向治疗。然而，在临床实践发生任何变化之前，大规模随机临床试验将是必不可少的。
基于GWAS和转录组数据的生物信息学分析多发性硬化症和干燥综合征的共同机制及候选药物
结果：基于GWAS数据，发现14个枢纽共同易感基因（HLA-DRB1、HLA-DRA、STAT3、JAK1、HLA-B、HLA-DQA1、HLA-DQA2、HLA-DQB1、HLA-DRB5、HLA-DPA1、HLA-DPB1、TYK2、IL2RA、MAPK1），8种药物靶向2个或2个以上的基因，28条共同易感通路，15种药物靶向3个或3个以上的通路。基于转录组数据，发现3个枢纽共同DEG（STAT1、GATA3、PIK3CA）与3种药物，10条共同风险通路与435种药物。“JAK-STAT信号通路”同时被纳入共同易感通路和共同风险通路。 GWAS 数据和转录组数据中的药物有 133 个重叠，包括 JAK-STAT 抑制剂。此外，我们发现 IL2RA 和 HLA-DRB1 被确定为中心常见易感基因，是用于治疗 MS 的达克珠单抗和格拉替雷的靶点，这表明达克珠单抗和格拉替雷可能对 SS 有治疗作用。
诺诚健华 (9969 HK)
与其他 BTK 抑制剂相比，奥布替尼具有更好的血浆暴露和强大的中枢神经系统渗透性。在一项全球 2 期研究中，奥布替尼在 RRMS 中表现出令人鼓舞的疗效。我们对其治疗 PPMS 和 SPMS 的潜力持乐观态度，由于缺乏有效的治疗方法，这些疾病仍然存在大量未满足的医疗需求。2024 年 9 月，诺诚健保获得 FDA 批准，启动奥布替尼在 PPMS 中的 3 期试验，预计 FPI 将于 2025 年第 2 季度公布。此外，FDA 鼓励诺诚健保启动针对 SPMS 人群的 3 期试验，预计 FPI 将于 2025 年第 3 季度公布。除了推进这些试验外，我们预计公司将积极寻求奥布替尼的授权机会。此外，鉴于 2a 期 SLE 试验结果良好，我们预计 2b 期试验结果将于 2025 年第 4 季度公布，3 期试验计划已在进行中。 两种 TYK2 抑制剂表现出差异化疗效。
ART26.12，一种新型的脂肪酸结合蛋白5抑制剂，在牛皮癣的临床前模型
在体外：RHE与ART26.12（1、3或10μM），JAK抑制剂I（10μM）或无药物（刺激对照组）一起孵育24小时。将细胞因子混合物（IL-17 + IL-22 + TNF-α下的3 ng/ml添加）添加48小时。并行运行一个未刺激的控件。通过mRNA测量了62个牛皮癣相关基因的表达水平，并与两个家具基因进行了分析。体内：ART26.12（25或100 mg/kg BID），BMS -986165（TYK2抑制剂; 10 mg/kg QD）或媒介物（BID）是口服（PO），每天从一天开始服用（PO）。在剂量后第1小时的第1-7天，IMQ奶油（62.5 mg）或凡士林局部应用于小鼠背部的剃光皮肤。从第1-7天开始，牛皮癣区域和严重程度指数（PASI）用于评估皮肤炎症。在第8天采集末期皮肤和血液样本进行'Omics分析。