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糖尿病中OneCut1的突变和变体
对应作者：Albert-Einstein-Allee Internechance I Alexander Kleger教授，Albert-Einstein-Allee 23，89081 Ulm，德国，电话： +49-731-500-44728，传真： +49-731-731-500-444612，Alexander.klegleni-umi-ulm.dee; CécileJulier，内分泌学，代谢和糖尿病系，科钦研究所，24 Rue du Faubourg Saint-Jacques，75014法国巴黎，电话：+33.1.44.41.41.22.33＃这些作者为这项工作做出了同样的贡献。*这些作者也同样贡献。作者贡献AP，SH，IGC和VS被获取，分析和解释数据，起草和修改工作。AP对项目的人类遗传部分进行了统计，遗传和生物信息学分析。SH对RNA，ATAC-SEQ和质谱法进行了PSC和准备样品的功能研究。IGC对项目进行了并定向生物信息学分析。与糖尿病患者及其家人以及德国队列的测序和基因分型。MB，ZL和GK获得了数据并进行了数据分析。ad，pz，hn，ES，TK，MW，CB，RO，JFD，BK，CDR获得了该项目的数据。MB，RG，MHE和TS修订了手稿。具体来说，MB和AI进行了hESC和初始功能分析的基因编辑。Zl，GK和XZ进行了chip-seq，Zl，GK和MSC进行ATAC-SEQ和ZL，GK，MSC和QL RNA-SEQ生物信息信息分析。RR获得了数据并对工作进行了大量修订。MHO对患者成纤维细胞和IPSC分析进行了重编程。SL解释了数据并修改了工作。JRB生成的记者ESC线路。对WES数据进行了生物信息学分析，并在临床上描述了黎巴嫩患者及其家人的PZ。MSA解释了提供的数据，提供了材料，修改了工作。JK获得并分析了质谱数据。AW awed并提供了RG提供芯片序列数据。 kg，JC解释了遗传学数据，而GN提供了来自分化MEL1 HESC的RNA。 Bob，FO，MN，CJ和AK负责获取和分析数据的起草和修订。 此外，鲍勃（Bob）也指导了有关德国患者队列和解释遗传学数据的研究，FO表达和分析了TFS和ONECUT1变体，MN确定并临床表征了患者1及其大家庭，并解释了人类的遗传和临床数据。 此外，CJ和AK设计了工作，解释了数据并用所有作者的输入起草了手稿。 cj指导项目的遗传部分，并进行了人类遗传分析。 AK指导该项目的功能研究。AW awed并提供了RG提供芯片序列数据。kg，JC解释了遗传学数据，而GN提供了来自分化MEL1 HESC的RNA。Bob，FO，MN，CJ和AK负责获取和分析数据的起草和修订。此外，鲍勃（Bob）也指导了有关德国患者队列和解释遗传学数据的研究，FO表达和分析了TFS和ONECUT1变体，MN确定并临床表征了患者1及其大家庭，并解释了人类的遗传和临床数据。此外，CJ和AK设计了工作，解释了数据并用所有作者的输入起草了手稿。cj指导项目的遗传部分，并进行了人类遗传分析。AK指导该项目的功能研究。
胰腺发育和糖尿病中的 ONECUT1 调控非编码区域
Sarah Merz, 1 Vale´ rie Sene´ e, 2,16 Anne Philippi, 2,16 Franz Oswald, 3 Mina Shaigan, 4 Marita F € uhrer, 5 Cosima Drewes, 6 Chantal Allgoëwer, 1 Rupert O llinger, 7 Martin Heni, 8,9 Anne Boland, 10 Jean-Franc¸ ois Deleuze, 10 Franziska Birkhofer、1 Eduardo G. Gusmao、11 Martin Wagner、3 Meike Hohwieler、1 Markus Breunig、1 Roland Rad、7 Reiner Siebert、6 David Alexander Christian Messerer、5,12 Ivan G. Costa、4 Fernando Alvarez、13 Ce´cile Julier、2,17、* 亚历山大克莱格， 1,14,15,17,* 和 Sandra Heller 1,17,18,* 1 德国乌尔姆大学医院分子肿瘤学和干细胞生物学研究所 2 法国巴黎大学城、科钦研究所、INSERM U1016、CNRS UMR 8104 3 德国乌尔姆大学医院内科 1 系 4 德国亚琛工业大学医学院计算基因组学研究所 5 德国乌尔姆红十字输血服务中心巴登-西乌腾贝格-黑森州和乌尔姆大学医院临床输血医学和免疫遗传学研究所 6 德国乌尔姆大学和乌尔姆大学医学中心人类遗传学研究所 7 慕尼黑工业大学医学院转化癌症研究中心和医学 II 系分子肿瘤学和功能基因组学研究所德国 8 德国乌尔姆大学医院内科 1 系内分泌和糖尿病学分部 9 德国乌尔姆大学医院诊断实验室医学系临床化学和病理生物化学研究所 10 法国埃夫里巴黎萨克雷大学、CEA、法国国家人类基因组研究中心 (CNRGH) 11 巴西累西腓伯南布哥联邦大学信息学中心 12 德国乌尔姆大学医院输血医学研究所 13 加拿大魁北克省蒙特利尔市 CHU Sainte-Justine 胃肠病学、肝病学和营养学分部 14 德国乌尔姆大学医院内科 1 系跨学科胰腺病学分部 15 德国乌尔姆大学核心设施类器官 16 这些作者贡献相同 17 这些作者贡献相同 18 主要联系人*通讯地址：cecile.julier@inserm.fr (CJ)、alexander.kleger@uni-ulm.de (AK)、sandra.heller@uni-ulm.de (SH) https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114853
LGMDR21 iPSC 的疾病建模和基因校正阐明了 POGLUT1 在骨骼肌维持、再生和卫星细胞微环境中所起的作用
常染色体隐性肢带型肌营养不良症 21 (LGMDR21) 是由蛋白质 O-葡萄糖基转移酶 1 (POGLUT1) 的致病变异引起的，该酶负责对 50 种哺乳动物蛋白质（包括 Notch 受体）中发现的特定表皮生长因子 (EGF) 重复序列进行 O-糖基化。先前的患者活检数据表明，Notch 信号传导受损、肌肉干细胞减少和分化加速可能与疾病病因有关。使用患者诱导的多能干细胞 (iPSC)、其校正同种型和对照 iPSC，基因表达谱分析表明 POGLUT1、NOTCH、肌肉发育、细胞外基质 (ECM)、细胞粘附和迁移的失调是相关通路。它们还表现出体外 POGLUT1 酶活性和 NOTCH 信号传导降低以及肌肉生成、增殖、迁移和分化缺陷。此外，体内研究表明植入、肌肉干细胞形成、PAX7 表达和维持显著减少，同时间质中错误定位的 PAX7 + 细胞百分比增加。使用 CRISPR-Cas9 切口酶对患者 iPSC 进行基因校正可挽救主要的体外和体内表型。这些结果证明了 iPSC 和基因校正在疾病建模和表型挽救中的功效，并提供了肌肉干细胞生态位定位、PAX7 表达和细胞迁移作为 LGMDR21 的可能机制参与的证据。
胰腺发育和糖尿病中的 ONECUT1 调控非编码区域
保留所有权利。未经许可不得重复使用。 （未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 medRxiv 永久展示预印本的许可。此预印本的版权持有者此版本于 2024 年 7 月 24 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.07.23.24310605 doi：medRxiv preprint
CRISPR筛选发现胰腺1
未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本的版权持有人（该版本发布于4月29日，2024年。; https：//doi.org/10.1101/2024.04.26.591412 doi：biorxiv Preprint
AI训练AI：使用Chatgpt提高治疗对话系统的准确性
开放创新使公司与初创企业之间建立协作关系，并对赢得公司的竞争优势产生重大影响。这种合作的催化剂通常是加速器，通过加速器计划，将初创企业的创新解决方案，产品，服务，技术与潜在技术受益者（大型组织）联系起来。指导，教练，与专家的访问，各种网络的有形和无形资源对初创企业起着特殊的作用，他们的成功在很大程度上取决于他们与潜在客户和合作者建立和建立合作关系的能力。作者提出的调查结果表明，初创企业期望获得加速合作伙伴网络，资本资金和支持以吸引其他客户的访问权。通过其租户和网络合作伙伴提供所需资源的共同工作空间可以解决这一问题。联合办公空间成为不同网络之间的联络人，并为参与者提供了这些网络资源的访问，并维护不仅可以促进知识转移的关系，还可以访问新知识和信息。
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开放创新使公司与初创企业之间建立协作关系，并对赢得公司的竞争优势产生重大影响。这种合作的催化剂通常是加速器，通过加速器计划，将初创企业的创新解决方案，产品，服务，技术与潜在技术受益者（大型组织）联系起来。指导，教练，与专家的访问，各种网络的有形和无形资源对初创企业起着特殊的作用，他们的成功在很大程度上取决于他们与潜在客户和合作者建立和建立合作关系的能力。作者提出的调查结果表明，初创企业期望获得加速合作伙伴网络，资本资金和支持以吸引其他客户的访问权。通过其租户和网络合作伙伴提供所需资源的共同工作空间可以解决这一问题。联合办公空间成为不同网络之间的联络人，并为参与者提供了这些网络资源的访问，并维护不仅可以促进知识转移的关系，还可以访问新知识和信息。
GLUT1介导的磁性脂质体用于靶向骨转移性乳腺癌Ze Zhao 1， *，yi Zhao 2， *，changqing chen 1，changwei xie xie 1
抽象的骨转移性乳腺癌是由于乳腺癌转移而导致骨骼中的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内增加。对骨骼转移的癌症的治疗仍然是一个挑战，因为抗癌药缺乏目标特异性。寻找有效的骨转移治疗方法仍然是一个紧迫的问题。为了增强紫杉醇（PTX）向骨转移酶病变的递送，在这项工作中设计并合成了一种新型的葡萄糖衍生物，该葡萄糖衍生物被用作脂质体配体来开发磁性脂质体G-Mlip（葡萄糖修饰的磁性磁性脂质体）。脂质体可以改善由葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）介导的骨转移酶中的药物制剂，然后靶向癌细胞。通过薄膜水合 - 耗散法制备了PTX负载的磁性脂质体PTX-G-MLIP。和诸如大小，Zeta电位，封装效率，释放曲线，稳定性，溶血等表征得到了很好的评估。更重要的是，在体外和小鼠中还研究了增强的目标能力。与游离PTX和其他脂质体相比，在磁场（MF）存在下，骨转移酶病变中PTX-G-MLIP的PTX浓度显着增加。受到增强的靶向能力的启发，葡萄糖改性的磁性脂质体可以作为靶向和治疗骨转移的有效药物输送系统。
靶向急性髓样白血病中的GLUT1克服细胞丁滨耐药性
AML是成年人中最常见的急性白血病，并且与生存率差有关，尤其是在60岁以上的患者中，其中只有5-15％的治愈年龄。此外，无法忍受强化化疗的老年患者的总体生存率仅为5-10个月。因此，需要采用新颖的治疗方法来提高AML的治愈率。有趣的是，表现出脱水的GLUT1介导的葡萄糖摄取会损害AML细胞的增殖，并移植Glut1骨中的鼠AML细胞减弱了小鼠AML的发育，这表明Glut1在AML中起重要作用。3因此，靶向GLUT1可以通过过度抗Ara-C耐药性来反映AML中新型的治疗脆弱性。但是，仍然没有针对Glut的临床上可用的药物，这可能部分是由于缺乏适当的体外药物筛查系统。在这里，我们提出了抑制葡萄糖转运蛋白并使AML细胞化学疗法的详细结构和功能分析。glut1是一种整体膜蛋白，由12个跨膜螺旋和一个细胞内结构域组成，它根据浓度梯度转运葡萄糖（图1A）。4，由于缺乏易于访问的读数，测量传输未充电底物的glut1（例如GLUT1）的活性是具有挑战性的。但是，我们已经开发了一个系统，通过该系统将纯化的葡萄糖转运蛋白在体外重新确定为巨型囊泡，并使用荧光显微镜报告其转移活性。并行，将相同的MD协议应用于5这使得通过将纯化的转运蛋白嵌入脂质双层中，模仿哺乳动物细胞的大小和弯曲，可以测量葡萄糖的摄取而不会受到其他蛋白质的任何干扰。应用这种方法，对众所周知的GLUT1抑制剂WZB-117和Cytochalasin b（Cb）验证并分析了PGL1抑制剂PGL1抑制剂PGL1，PGL-14和PGL-14和PGL-27（图1B）。对于PGL-13和PGL-14，检测到葡萄糖吸收的明显减少，但对于PGL-27，葡萄糖的吸收量明显减少（图1C）。为了合理化这些结果，进行了分子建模研究，包括对接，分子动力学（MD）模拟和配体 - 蛋白结合能评估。先前已经在与CB和苯丙氨酸酰胺基抑制剂7中确定了GLUT1的结构，该抑制剂7显示与中央底物结合位点结合（图1A）。评估PGL-13和PGL-14是否也在底物结合位点相互作用，PGL-14在内向开放的构象中被停靠到GLUT1位点。7可以将扩展坞溶液聚集成三个结合姿势，对于每个群集，使用最佳估计结合能的对接溶液被选为代表性的电势结合模式。为了评估预测结合模式的可靠性，对三种配体 - 蛋白质复合物（复合物1-3，在线补充图S1A-C）进行了MD模拟。