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如何引用本文Abubakar M，Raza S，Hassan K等。 （2023年3月18日）抗血小板药物在A
摘要：数十年来，广谱细胞毒性药物已在癌症治疗中使用。然而，它们缺乏癌细胞的特异性缺乏，通常会导致严重的副作用，从而限制了效率。因此，已使用抗体试图将细胞毒性药物靶向肿瘤。一种这样的方法是抗体定向的酶前药治疗（Adept），该酶使用肿瘤定向的单克隆抗体，耦合到酶，将仅在肿瘤部位仅在肿瘤部位转化为有毒的一种系统地施用的非毒性前药。是抗体 - 酶复合物的免疫原性，由于大小而慢速间隙加剧，因此限制了重复给药。此外，抗体的单特异性可能会通过反复给药而导致耐药性。我们已经确定了一种新型的短肽序列P700，该序列是源自金属蛋白酶3的人体组织抑制剂-3（TIMP-3），该抑制剂与许多酪氨酸激酶生长因子受体结合并抑制了许多酪氨酸激酶生长因子受体（VEGFRS1-3，FGFRS 1-4和PDGFRS和PDGFRS），这些因素是已知的。在本报告中，我们将P700融合到了他标记的密码子优化，羧肽酶G2（CPG2）中。cpg2是一种用于熟练的细菌酶，它通过去除抑制性谷氨酸残基来激活有效的氮含量促药。重组CPG2-P700在大肠杆菌中高度表达，并通过镍属性色谱法成功纯化。在存在CPG2-P700的情况下，ZD2676P Pro-Pro-Pro-Pro-Pro-Pro-Pro-Pro-Pro-Pro-Pro-Pro-Pro-Pro-Pro-Proug对4T1细胞的细胞毒性显着，而与单独的Prodrug或单独使用CPG2相比。Biolayer干涉法表明，与单独使用CPG2相比，CPG2-P700的vegfr2结合功率增加了100倍，并保留其催化活性，这是通过甲氨蝶呤的裂解确定的。p700是用于酶促毒物治疗的单克隆抗体的潜在有用替代方法，可以同样用于有效递送其他细胞毒性药物向肿瘤组织。
通过一种新型抑制剂的急性髓样白血病
野生型FLT3（FLT3-WT）激酶在未成熟的造血细胞，胎盘，性腺和大脑中表达。1，它在骨髓中造血干细胞的分化和存活中起着重要作用。2在正常的造血环境中，FLT3主要在CD34阳性细胞中表达，并积分参与早期造血，重建多谱系髓样前体，3和树突状细胞成熟。4,5在急性髓样白血病（AML）中，FLT3激酶（FLT3-ITD）的固定结构域（FLT3-ITD）中的内部串联重复，在不同患者的氨基酸序列中显示出最普遍的FLT3 KINAPES突变和大约30-40％的患者的突变。在临床试验中已经研究了许多FLT3激酶抑制剂，例如Gilteritinib，6个crenolanib，7 Quizartinib 8和Midostaurin，9等。然而，当前大多数FLT3激酶抑制剂无法区分结构上类似的CKIT激酶和FLT3-WT激酶，这可能导致骨髓抑制毒性。10在这里，我们报告了一种新型的FLT3-ITD突变体选择性抑制剂CHMFL-FLT3-362（缩写为化合物362）的疾病，该抑制剂在FLT3-WT和CKIT激酶上都具有高选择性。它还针对FLT3- ITD + AML的临床前模型显示出令人印象深刻的体外和体内效率。我们首先使用Z'-Lyte（Invitrogen）生化测定法使用纯化的FLT3 WT/ITD突变蛋白研究了化合物362对FLT3-ITD和FLT3-WT的活性。结合模式的动力学研究表明，化合物362是ATP竞争性抑制剂（图1C）。数据显示，Com-pound 362（有关化学结构的图1A）在FLT3-ITD和FLT3-WT之间的选择性超过30倍（图1B）。然后，我们用一组工程的BAF3细胞测试了化合物362的抗增生效应，这些效果用不同的FLT3 WT/ITD突变体转化（图1D和在线补充表S1）。有趣的是，化合物表现出对所有ITD突变体的有效抑制活性，其长度不同，范围为6至33个氨基酸，并且对FLT3-WT的选择性达到7至30倍。然而，它对包括FLT3-ITD-G697R/D835（DEL/I/V）/Y824（R/H）的FLT3-ITD的耐药突变体的效力要小得多，以及一级功能性突变，包括包括FLT3-ITD-G697R/D835（R/I/V），包括包括FLT3-ITD/D835-ITD-G697R/D835（del/i/v）/Y824（R/h）。所有这些数据都表明化合物362是FLT3- ITD突变体选择性抑制剂。正如预期的那样，这种选择性在白血病细胞系中被选择性抑制对FLT3-ITD依赖性AML细胞（MV4-11，MOLM-13和MOLM-14）与FLT3 WT WT-WT-wt-wt-表达细胞（U937，cmk，oci-AML-2-2，以及HL-2，以及HL-60）的选择性抑制（MV4-11，MOLM-13和MOLM-14）（MOLM-13和MOLM-14）（MOLM-13和MOLM-14）（MOLM-13和MOLM-14）。为了进一步显示com-pount 362的全元组选择性，我们以1 m的浓度对Dovistx的Kinomescan TM技术进行了检查。结果表明，化合物362具有良好的选择性曲线（S得分35 = 0.02）。除了FLT3外，化合物362还显示出与CKIT，CSF1R，FLT1，VEGFR2，PDGFR2，PDGFRα和PDGFRβ激酶的强大结合（图1E和在线补充表S2）。由于激活的TM是一种基于结合的测定法，并且可能不会真正反映激酶的抑制活性，然后我们与Z'-Lyte