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直接注射的慢病毒载体 T 细胞疫苗可保护小鼠免受急性和慢性病毒感染
基于慢病毒载体的树突状细胞疫苗在动物模型中诱导保护性 T 细胞反应，以抵抗病毒感染和癌症。在本研究中，我们测试了是否可以通过直接注射表达抗原的慢病毒载体来实现预防性和治疗性疫苗接种，从而避免体外转导树突状细胞。注射的慢病毒载体优先转导脾脏树突状细胞并导致长期表达。注射编码淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒 (LCMV) 的 MHC I 类限制性 T 细胞表位和 CD40 配体的慢病毒载体可诱导抗原特异性细胞溶解性 CD8 + T 淋巴细胞反应，从而保护小鼠免受感染。向慢性感染小鼠注射编码 LCMV MHC I 类和 II 类 T 细胞表位和可溶性程序性细胞死亡 1 微体的慢病毒载体可迅速清除病毒。通过直接注射慢病毒载体进行疫苗接种对无菌 α 基序和含有 HD 结构域的蛋白 1 敲除 (SAMHD1 敲除) 小鼠更有效，这表明含有 Vpx（一种通过诱导 SAMHD1 降解来提高树突状细胞转导效率的慢病毒蛋白）的慢病毒载体将成为治疗人类慢性疾病的有效策略。
s13046-021-02093-4.pdf - 肯特学术资料库
背景：SAMHD1 通过切割三磷酸化形式介导对抗癌核苷类似物的耐药性，包括常用于治疗白血病的阿糖胞苷、地西他滨和奈拉滨。因此，SAMHD1 抑制剂是使白血病细胞对基于核苷类似物的疗法敏感的有希望的候选药物。在这里，我们在 SAMHD1 的背景下研究了胞嘧啶类似物 CNDAC 的影响，该物质已被提议作为 SAMHD1 抑制剂。方法：在 13 种急性髓系白血病 (AML) 细胞系、26 种急性淋巴细胞白血病 (ALL) 细胞系、10 种适应各种抗白血病药物的 AML 亚系、24 种单细胞衍生的克隆 AML 亚系和来自 24 名 AML 患者的原发性白血病母细胞中测试了 CNDAC。此外，还建立了 24 个 AML 细胞系 HL-60 和 PL-21 的 CNDAC 抗性亚系。使用 CRISPR/Cas9 破坏 SAMHD1 基因，使用 RNAi 和病毒 Vpx 蛋白耗尽 SAMHD1。通过慢病毒转导实现强制 DCK 表达。用甲基化敏感的 HpaII 内切酶处理基因组 DNA 后，通过 PCR 确定 SAMHD1 启动子甲基化。通过 LC-MS/MS 测定核苷（类似物）三磷酸盐水平。通过酶促测定和结晶分析了 CNDAC 与 SAMHD1 的相互作用。结果：尽管胞嘧啶类似物 CNDAC 预计会抑制 SAMHD1，但 SAMHD1 介导白血病细胞中的内在 CNDAC 抗性。因此，SAMHD1 耗竭会增加 CNDAC 三磷酸盐 (CNDAC-TP) 水平和 CNDAC 毒性。酶促分析和结晶研究证实，CNDAC-TP 是 SAMHD1 底物。在 24 个适应 CNDAC 的急性髓系白血病 (AML) 亚系中，抗药性是由 DCK（催化初始核苷磷酸化）损失引起的。适应 CNDAC 的亚系仅对其他 DCK 底物（例如阿糖胞苷、地西他滨）表现出交叉抗药性。适应不受 DCK 或 SAMHD1 影响的药物的细胞系仍然对 CNDA C 敏感。在适应阿糖胞苷的 AML 细胞中，SAMHD1 增加和 DCK 水平降低导致阿糖胞苷和 CNDAC 抗药性。
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