RNA/DNA结合蛋白TDP43调节DNA不匹配修复基因1具有对基因组稳定性的影响2 3 Vincent E. Porpasek 1,2,Albino Bacolla 3,Albino Bacolla 3,Suganya Rangaswamy。1,Joy Mitra 1,Manohar 4 Kodavati 1,Issa O. Yusuf 4,Vikas H. Malojirao 1,Velmarini Vasquez 1,Gavin W. Britz 1,5,Guo-Min 5,Guo-Min 5 Li 6,li 6,Zuoshang Xu 4,Zuoshang Xu 4,Zuoshang Xu 4,Sankar Xu 4,Sankar Mitra 1,Sankar Mitra 1,Sankar Mitra 1,sankar M.Garrph M. Garrar and A. Hegde 1,8* 7 8 1神经循环中心的DNA修复研究部,美国德克萨斯州休斯敦市休斯顿市卫理公会研究所9神经外科977030。10 2美国德克萨斯州A&M大学医学院,美国德克萨斯州77843,美国。11 3分子和细胞肿瘤学系,癌症生物学系,德克萨斯大学医学博士12安德森癌症中心,休斯敦,德克萨斯州休斯敦,美国德克萨斯州77030,美国13 4 4 4 MASSACHUSETTS CHAN 14医学院的生物化学和分子生物技术系,MA约克,纽约10065,美国。17 6德克萨斯大学西南医学中心的辐射肿瘤学系,达拉斯,18 TX 75390,美国。19 7纽约州立大学宾厄姆顿大学生物科学系,纽约州宾厄姆顿20号,13902。21 8美国纽约市威尔·康奈尔医学院神经科学系,美国纽约10065,美国。22 23 *作者应向谁解决。24 25摘要26焦油DNA结合蛋白43(TDP43)越来越认可其参与27种神经退行性疾病,尤其是肌萎缩性侧面硬化症(ALS)和额叶28痴呆症(FTD)。TDP43蛋白质病,其特征在于核输出失调和29个细胞质聚集,并且与神经元中30个核功能和基因组不稳定的丧失有关。基于与TDP43 31病理与DNA双链断裂(DSB)的先前证据建立,本研究确定了在DNA不匹配修复(MMR)途径中32 TDP43的新调节作用。我们证明了TDP43的耗竭或33过表达会影响关键MMR基因的表达,包括MLH1,MSH6、34 MSH2,MSH3和PMS2。具体而言,TDP43通过替代剪接和转录本稳定性调节MLH1和MSH6 35蛋白的表达。这些发现在ALS 36小鼠模型,患者衍生的神经祖细胞和ALS 37例患者的尸体型脑组织中得到了验证。此外,MMR耗竭显示出神经元细胞中TDP43诱导的DNA损伤38的部分营救。TCGA癌症数据库的生物信息学分析揭示了TDP43与MMR基因表达式之间的显着39相关性与40种癌症亚型的突变负担之间的相关性显着。这些结果共同建立了TDP43作为MMR 41途径的关键调节剂,对理解基因组不稳定性42潜在的神经退行性和肿瘤性疾病具有广泛的影响。43
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