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venetoclax是一种有效的肝蛋白抑制剂，可降低表达肝蛋白的结直肠癌细胞的转移性和血栓性表型
1血液学和医学肿瘤学系，Morales Meseguer大学医院，区域血液调节中心，稀有疾病生物医学研究中心，IMIB-PASCUAL-PASCUAL GRID，西班牙默西亚，默西亚大学，西班牙穆尔西亚大学，2个细胞生物学系，生物医学研究中心，生物医学研究中心，生物医学研究中心Murcia，Murcia，西班牙，3个计算机工程系，结构生物信息学和高性能计算研究小组（Bio-HPC），UCAM天主教大学默西亚大学，瓜达卢佩，西班牙瓜达卢佩，4个临床分析和病理学系，分子病理学和药物遗传学小组， IMIB-PASCUAL GARRILLA, Santa Lucía University Hospital, Cartagena, Spain, 5 Department of Pathology, Morales Meseguer University Hospital, Murcia, Spain, 6 Department of Pathology, Reina Sofía University Hospital, Murcia, Spain, 7 Department of Life Sciences And Biotechnology, University of Ferrara, Ferrara, Ferrara, Ferrara, Italy1血液学和医学肿瘤学系，Morales Meseguer大学医院，区域血液调节中心，稀有疾病生物医学研究中心，IMIB-PASCUAL-PASCUAL GRID，西班牙默西亚，默西亚大学，西班牙穆尔西亚大学，2个细胞生物学系，生物医学研究中心，生物医学研究中心，生物医学研究中心Murcia，Murcia，西班牙，3个计算机工程系，结构生物信息学和高性能计算研究小组（Bio-HPC），UCAM天主教大学默西亚大学，瓜达卢佩，西班牙瓜达卢佩，4个临床分析和病理学系，分子病理学和药物遗传学小组， IMIB-PASCUAL GARRILLA, Santa Lucía University Hospital, Cartagena, Spain, 5 Department of Pathology, Morales Meseguer University Hospital, Murcia, Spain, 6 Department of Pathology, Reina Sofía University Hospital, Murcia, Spain, 7 Department of Life Sciences And Biotechnology, University of Ferrara, Ferrara, Ferrara, Ferrara, Italy
STC-15，一种新型的METTL3抑制剂，其与Venetoclax的结合赋予AML模型中的抗肿瘤活性
在这里，我们已经证明了多个AML细胞系和AML PDX模型对STC-15或其他METTL3工具抑制剂对METTL3的药理抑制敏感。此外，METTL3抑制导致BCl2蛋白的剂量依赖性下调。基质组合实验表明，STC-15和Venetoclax之间的协同作用很高：在Molm-13细胞中，最协同的区域的得分为51，这表明抑制程度比附加效应高51％。一个体内AML PDX模型还表明，相比之下，组合疗法将中位数群的存活扩展到85天，而车辆组的51.5天，而STC-15单药治疗的表现优于Venetoclax（中位生存期为68天，分别为58天）。在比较治疗和对照组时，循环人CD45+细胞的数量减少，脾脏重量降低，为生存结果提供了支持。
接受维奈克拉和阿扎胞苷治疗的具有或不具有 TP53 突变的高风险细胞遗传学患者的结果
摘要 ◥ 目的：评估维奈克拉 + 阿扎胞苷对具有高风险细胞遗传学和 TP53 突变或 TP53 野生的急性髓系白血病初治患者的疗效和安全性。患者和方法：我们分析了一项 III 期研究 (NCT02993523) 的数据，该研究比较了维奈克拉 (400 mg 口服，第 1-28 天) + 阿扎胞苷 (75 mg/m2，第 1-7 天) 或安慰剂 + 阿扎胞苷，以及一项 Ib 期研究 (NCT02203773) 的数据，该研究比较了维奈克拉 + 阿扎胞苷。患者不适合接受强化治疗。TP53 状态进行集中分析；细胞遗传学研究在当地进行。结果：接受维奈克拉 + 阿扎胞苷（TP53 wt = 50；TP53 mut = 54）治疗的高危细胞遗传学患者（n = 127）与仅接受阿扎胞苷（TP53 wt = 22；TP53 mut = 18）治疗的高危细胞遗传学患者（n = 56）进行了比较。对于高危细胞遗传学 + TP53 wt 患者，维奈克拉 + 阿扎胞苷与仅接受阿扎胞苷的综合缓解率（CRc）分别为 70% 和 23%，中位缓解持续时间（DoR）分别为 18.4 和 8.5 个月，中位总生存期（OS）分别为 23.4 和 11.3 个月。维奈克拉+阿扎胞苷的疗效与
KME-0584，一种高度有效的IRAK1/irak4/panflt3抑制剂，是低甲基化剂和耐Venetoclax抗性AML/MDS
NF-κB报告基因测定。根据THP-1-蓝色NF-κB细胞和Quanti-Blue试剂制造方案（Invivogen）进行。菌落成型单元（CFU）。主要的AML患者样品是从发现生命科学（DLS）获得的，并在甲基纤维素测定中进行了测试。生化和基于细胞的激酶抑制测定。激酶抑制数据和基于细胞的激酶测定是使用RBCHotSpot®激酶和Nanobret®分析获得的，分别在Rectionbio（Malvern，PA）上进行。结合动力学测定。使用KineticFinder®TR-FRET分析在酶logic上进行。异种移植。生存分析在用Molm14 Flt3-ITD（D835Y）细胞的NSG-SGM3小鼠中进行。药代动力学筛查和离子通道面板。测试是在Pharmaron进行的。rnaseq。THP-1细胞在液体培养中进行24小时。 提取总RNA，并以每个样品的30m读取进行RNASEQ。 统计分析。 使用GraphPad Prism绘制了所有数据，并使用t检验确定统计显着性。THP-1细胞在液体培养中进行24小时。总RNA，并以每个样品的30m读取进行RNASEQ。统计分析。使用GraphPad Prism绘制了所有数据，并使用t检验确定统计显着性。
pivekimab sunirine（PVEK，IMGN632），一种CD123靶向抗体 - 药物结合物，与新近D
1美国德克萨斯州休斯敦的德克萨斯大学安德森癌症中心； 2医院Universitari iPolitècnicLaFe，西班牙瓦恩西亚； 3西北大学，美国伊利诺伊州芝加哥； 4罗斯威尔公园综合癌症中心，美国纽约，美国； 5 Irccs iStituto romagnolo per lo Studio dei tumori“ Dino Amadori” Irst S.R.L.，意大利梅尔多拉； 6 Weill Cornell Medicine和美国纽约的纽约长老会医院； 7美国明尼苏达州罗切斯特的梅奥诊所； 8英国牛津大学牛津大学； 9东皮埃蒙特大学，意大利诺瓦拉； 10莱比锡大学医院，德国莱比锡；密歇根大学11号，美国密歇根州安阿伯； 12号弗雷德·哈钦森癌症研究中心，美国华盛顿州西雅图； 13美国俄亥俄州克利夫兰克利夫兰诊所Taussig癌症研究所； 14 AIX-MARSELILL UNIV，INSERM，CNRS，PAOLI-CALMETTES，CRCM，MARSEILLE，法国； 15法国Tourrettes-Sur-Loup的Antoine Lacassagne医院； 16 H. Lee Moffitt癌症中心，美国佛罗里达州坦帕； 17美国马萨诸塞州沃尔瑟姆Immunogen，Inc。
评论文章 BH3 类似物维奈克拉在急性髓系白血病治疗中的作用日益增强 Elvira Pelosi、Germana Castelli 和 Ugo
摘要。尽管近年来取得了进展，急性髓系白血病 (AML) 仍然是一种预后不良的疾病，尤其是对于无法耐受强化化疗的老年 AML 患者。维奈克拉 (VEN) 是一种强效的 BH3 类似物，靶向抗凋亡蛋白 BCL-2，诱导白血病细胞凋亡，已被证明是一种有希望的治疗方法，适用于不适合诱导化疗的新诊断、复发和难治性 AML 患者。使用维奈克拉和低甲基化剂（阿扎胞苷或地西他滨）或低强度化疗的联合治疗在新诊断患者中显示出不同的反应率，对 NPM1、IDH1-IDH2、TET2 和 RUNX1 突变的患者反应性高，对 FLT3、TP53 和 ASXL1 突变、复杂核型和继发性 AML 的患者反应性低。难治性/复发性疾病患者对基于 Venetoclax 的方案反应较差。然而，在大多数患者中，反应仅持续有限时间，并且经常观察到耐药性的产生。因此，了解耐药机制对于制定新策略和确定合理的药物组合方案至关重要。在这种情况下，两种策略似乎很有希望：(i) 基于 Venetoclax、低甲基化剂（或低剂量化疗）和针对白血病细胞特定基因改变的药物（即 FLT3 突变 AML 中的 FLT3 抑制剂）或改变的信号通路的联合给药的三联疗法；(ii) 基于两种 BH3 模拟物（即 BCL-2 +MCL-1 模拟物）和低甲基化剂的给药的联合疗法。关键词：BH3；急性髓系白血病。引文：Pelosi E.、Castelli G.、Testa U. BH3 类似物 Venetoclax 在急性髓系白血病治疗中的作用日益增强。Mediterr J Hematol Infect Dis 2022,14(1): e2022080，DOI：http://dx.doi.org/10.4084/MJHID.2022.080 出版日期：2022 年 11 月 1 日 收到日期：2022 年 9 月 17 日 接受日期：2022 年 10 月 17 日 这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章 (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0)，允许在任何媒体中不受限制地使用、分发和复制，前提是对原始作品进行适当的引用。联系人：Ugo Testa。意大利罗马高级卫生研究院肿瘤学系。电子邮箱：ugo.testa@iss.it 简介。细胞凋亡是健康和疾病中的一个重要生物过程，受 BCL-2 家族蛋白的调控。
维奈克拉概况说明书
一项针对复发/难治性 WM 的多中心前瞻性 II 期临床试验对 Venetoclax 进行了研究，结果令人鼓舞，总体反应率为 84%，主要反应率为 81%，非常好的部分反应率为 19%。难治性 WM 的主要反应率低于复发性 WM（50% vs. 95%）。中位随访时间为 33 个月，无进展生存期为 30 个月。（有关这些反应类别的定义，请访问 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.12102）。值得注意的是，CXCR4 突变（可降低对依鲁替尼的反应）并不影响治疗反应或无进展生存期。唯一反复出现的严重不良副作用是中性粒细胞减少症，即中性粒细胞数量低于正常值（45%）。中性粒细胞是一种白细胞，有助于抵抗细菌感染。这种副作用包括一次发热性中性粒细胞减少症，其特点是发烧和中性粒细胞减少。在研究过程中，32 名患者中无死亡报告。在该临床试验的中途，无论之前是否使用过 BTK 抑制剂（例如 ibrutinib、acalabrutinib 或 zanubrutinib），维奈克拉都被发现对接受过治疗的 WM 患者是一种有效且可耐受的治疗方法。维奈克拉治疗未出现临床肿瘤溶解综合征（见下文维奈克拉副作用下的解释）、免疫球蛋白 M 爆发、神经病变、继发性癌症或心律失常（心脏以不规则或异常节律跳动的疾病）。
最终评估文件 – 维奈克拉与奥比妥珠单抗联合治疗未经治疗的慢性淋巴细胞白血病 第 1 页，共 27 页
最终评估文件 – 维奈克拉与奥比妥珠单抗联合治疗未治疗的慢性淋巴细胞白血病 第 10 页，共 27 页
维奈克拉和阿沃昔布均对耐阿糖胞苷和氯法拉滨的急性髓系白血病细胞具有细胞毒性
结果：新建立了 10 倍 ara-C 抗性的 HL-60 变异株、4 倍 CAFdA 抗性的 HL-60 变异株和 30 倍 CAFdA 抗性的 HL-60 变异株。这些变异株显示脱氧胞苷激酶和脱氧鸟苷激酶表达降低，但表面转运蛋白（hENT1、hENT2、hCNT3）表达完整。与非变异 HL-60 细胞相比，这些变异株细胞内核苷类似物三磷酸盐表达较低。这些变异株还过度表达 Bcl-2 和 Mcl-1。维奈克拉单药对耐药变异株无细胞毒性。然而，维奈克拉与核苷类似物联合使用对变异株有协同细胞毒性。Alvocidib 单药对细胞有细胞毒性。然而，alvocidib 诱导 G1 停滞并抑制同时给药的核苷类似物的细胞毒性。