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p300/CBP 抑制剂 A485 可在体外使银屑病成纤维细胞基因表达正常化，并在体内减少银屑病样皮肤炎症
银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，经常在同一位置复发，这表明病变皮肤细胞可能存在表观遗传学变化。在这项研究中，我们发现从银屑病皮肤病变中分离的成纤维细胞即使在培养几次后仍保留了异常表型。转录组分析显示银屑病成纤维细胞中几种基因上调，包括纤维连接蛋白的额外结构域 A 剪接变体和 ITGA4。小分子表观遗传修饰药物的表型文库筛选显示，选择性 CBP/p300 抑制剂能够挽救银屑病成纤维细胞表型，降低纤维连接蛋白的额外结构域 A 剪接变体和 ITGA4 的表达水平。在咪喹莫特诱发的银屑病样皮肤炎症小鼠模型中，使用强效 CBP/p300 阻断剂 A485 进行全身治疗可显著减少皮肤炎症、免疫细胞募集和炎症细胞因子产生。我们的研究结果表明，表观遗传重编程可能代表一种治疗和/或预防银屑病复发的新方法。
协调人造血细胞中HOX基因的调节
许多外膜受体，蛋白质和结肠蛋白具有共识氨基酸序列，即tonb盒，位于其氨基末端附近（16、19）。这些膜受体与TONB依赖性过程有关，例如摄取亚铁植物和维生素B12，并通过噬菌体（例如480和Ti）成功感染（有关综述，请参见参考文献14）。B组菌菌素具有一个TONB盒，也需要TONB蛋白的吸收（1，15）。 在tonb基因中的突变（4、8、12、17、18）的突变可以抑制tonb盒构成的序列和遗传学证据的存在，这是导致tonb盒子代表TONB盒子代表TONB蛋白与各种受体蛋白相互作用的位点的假设（8）。 检验该假设的一种方法是确定从TONB框中得出的寡肽是否可以抑制TONB依赖性过程。 因此，我们用合成的tonb盒五肽（glu-thr-val-ile-val）处理了大肠杆菌细胞，该肽是源自fhue受体的，它含有fhue受体，该受体与铁含量相结合。 然后，在这种五肽存在的情况下，我们阐述了几个依赖TONB的过程。 将两个无关的五肽用作对照。 TONB盒五肽（116 mg）购自耶鲁大学的蛋白质和核酸化学设施。 它以粉末形式存储在室温下，并根据需要以每毫升浓度为1 mg的五肽溶解在水中。 分别为Leu-Pro-Pro-Ser-Arg和Val-His-Leu-th-Pro，两个对照肽PP1和PP2分别为PP1和PP2。B组菌菌素具有一个TONB盒，也需要TONB蛋白的吸收（1，15）。在tonb基因中的突变（4、8、12、17、18）的突变可以抑制tonb盒构成的序列和遗传学证据的存在，这是导致tonb盒子代表TONB盒子代表TONB蛋白与各种受体蛋白相互作用的位点的假设（8）。检验该假设的一种方法是确定从TONB框中得出的寡肽是否可以抑制TONB依赖性过程。因此，我们用合成的tonb盒五肽（glu-thr-val-ile-val）处理了大肠杆菌细胞，该肽是源自fhue受体的，它含有fhue受体，该受体与铁含量相结合。然后，在这种五肽存在的情况下，我们阐述了几个依赖TONB的过程。将两个无关的五肽用作对照。TONB盒五肽（116 mg）购自耶鲁大学的蛋白质和核酸化学设施。它以粉末形式存储在室温下，并根据需要以每毫升浓度为1 mg的五肽溶解在水中。分别为Leu-Pro-Pro-Ser-Arg和Val-His-Leu-th-Pro，两个对照肽PP1和PP2分别为PP1和PP2。他们被购买了密苏里州圣路易斯的Froty Sigma Chemical Co.pp1和pp2的处理方式与TONB盒五肽的方式相同。对大肠杆菌的保护免受TONB盒五肽的致命作用。colicins b和ia与铁调节的外膜蛋白FEPA和CIR结合，并明显地恢复，并需要TONB蛋白进入细胞（1，15）。由于这些结肠蛋白包含一个TONB盒（11，19），因此我们测试了TONB盒五肽保护大肠杆菌免受结肠蛋白杀死的能力。大肠杆菌的结型菌株是从K. hantke获得的。colicins（7）。大肠杆菌
利用“全内”技术在肝细胞中进行离体/体内基因编辑...
肝脏是细胞和基因治疗以及基因编辑的首选器官，因为遗传性疾病众多且常常危及生命。已证明酪氨酸血症小鼠作为模型生物的 HDR 可以纠正该疾病，尽管不诱导 DSB 的同源重组效率非常低（Paulk 等人，2010 年；Junge 等人，2018 年）。在类似的小鼠模型中，通过流体动力学 DNA 注射（Yin 等人，2014 年）和非病毒 Cas9 mRNA 与腺相关病毒 (AAV) 载体介导的 HDR 模板递送相结合（Yin 等人，2016 年）证明了 CRISPR/Cas9 介导的表型拯救。AAV 载体已成为肝脏的基因递送载体，据报道在人体临床试验中具有令人印象深刻的治疗效果（Nathwani 等人，2014 年）。最近，在一个载体上编码化脓性链球菌 Cas9 (SpCas9) 表达盒，在另一个载体上编码引导 RNA (gRNA) 和修复模板的双 AAV 载体系统的应用，逆转了新生小鼠鸟氨酸转氨甲酰酶基因的突变 ( Yang et al., 2016 )。这种体内基因编辑工具在两个载体上的分段归因于 AAV 的拟议包装尺寸限制，即 4.9 kb ( Grieger and Samulski, 2005 ) 至 5 kb ( Wu et al., 2010 )。两种不同的 AAV 载体共同递送是可行的，每种载体编码所需成分的一部分，这些成分在细胞内通过转剪、同源重组或内含肽重新结合（ Truong 等人， 2015 ），但在体内发生率较低（ Xu 等人， 2004 ）。
酶交联胶原蛋白作为体内和体外联合设计血液和淋巴管系统的多功能基质
成功翻译许多体外工程组织需要足够的血管化。本研究介绍了一种新型胶原蛋白衍生物，该衍生物含有多种识别肽，用于基于分选酶 A (SrtA) 和因子 XIII (FXIII) 的正交酶交联。SrtA 介导的交联能够在本体水凝胶中快速共同设计人类血液和淋巴微毛细血管和中尺度毛细血管。凝胶硬度的调节决定了新血管形成的程度，而血液和淋巴毛细血管的相对数量则重现了最初植入水凝胶的血液和淋巴内皮细胞的比例。生物工程毛细血管很容易形成管腔结构，并在体外和体内表现出典型的成熟标志物。次级交联酶因子 XIII 用于将 VEGF 模拟 QK 肽原位束缚到胶原蛋白上。这种方法支持在没有外源性 VEGF 的情况下形成血液和淋巴毛细血管。正交酶交联进一步用于生物工程水凝胶，其具有促血管生成和抗血管生成特性的空间定义聚合物组成。最后，基于微凝胶二次交联的大孔支架可实现独立于支持成纤维细胞的血管形成。总体而言，这项工作首次展示了使用高度通用的胶原蛋白衍生物共同设计成熟的微尺寸和中尺寸血液和淋巴毛细血管。
标题：在体内测试 - 重测的定量表征回波平面成像的显而易见的扩散系数可重复可重现
标题：在1.5T MR-LINAC平台上对头颈癌的显而易见的扩散系数的回波平面成像的重新延伸系数的重现：使用QIBA计量学的技术验证作者：Brigid A. McDonald 1，Dina El-Habashy 1，Renjie He 1，Sammir 1，Sam Mir Bir 1，2 Mohamed 1, 3 , Sara Ahmed 1 , Yao Ding 4 , Jihong Wang 4 , Stephen Y. Lai 5 , Alex Dresner 6 , John Christodouleas 7 , Clifton D. Fuller 1 Affiliations: 1 The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Department of Radiation Oncology, Houston, TX, USA 2 UT MD Anderson Cancer Center UTHealth Houston Graduate School of Biomedical Sciences, Houston,美国德克萨斯州3贝勒医学院，放射肿瘤学系，美国德克萨斯州休斯敦4 4美国德克萨斯州安德森大学癌症中心，放射物理系，美国德克萨斯州休斯顿，美国5号，美国德克萨斯州癌症中心，德克萨斯州癌症中心，德克萨斯州休斯敦，德克萨斯州休斯敦，美国德克萨斯州休斯敦，美国6美国菲利普斯医疗保健MR on Ceport，美国埃尔克斯郡，美国7月，美国埃尔克斯郡。目的：为了检测放射治疗期间的明显扩散系数（ADC）值的变化，用于生物图像引导的自适应放射治疗，必须表征ADC的变异性。我们评估了1.5T MR-LINAC上头颈癌中ADC值的可重复性。方法：39例头颈癌患者（36例原发性肿瘤，55个淋巴结）在1.5T MR-LINAC上在辐射疗法开始之前的两个时间点上以回声 - 平面成像扩散加权MRI成像。为每个病变测量平均值和中位ADC值和体积。绝对性和可重复性系数（RC）。线性回归分析和F检验，以确定病变体积或扫描之间的时间是否影响可重复性。Results: For primary tumors & lymph nodes: mean ADC, median ADC, and volume were 1.27 ± 0.33 mm 2 /s & 1.17 ± 0.34 mm 2 /s, 1.25 ± 0.35 & 1.16 ± 0.37 mm 2 /s, and 8.8 ± 12.3 cm 3 & 6.5 ± 7.2 cm 3 , respectively.对于肿瘤和节点，平均ADC的RC值为0.355 mm 2 /s＆0.355 mm 2 /s，％RC值为29.1％和31.1％；中值ADC非常相似。可重现性与体积或扫描间隔没有显着相关，但是观察到较小体积的可重复性较差的趋势。结论：考虑到先前的报告，最佳％∆ ADC在头颈癌中的响应预测阈值约为15-30％，MR-LINAC上的这种序列具有可接受的可重复性来检测较大的ADC变化，但仍可能错过一些临床上显着的变化。
DNA连接酶4抑制使前列腺癌敏感到体内免疫检查点阻滞
抽象背景/目标：前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤。DNA连接酶IV（LIG4）表达与前列腺癌患者的预后不良相关。Lig4连接DNA双链断裂，是这些遗传病变的必不可少的或修复。前列腺癌尚未表现出对抗PD − 1免疫疗法的临床显着反应。前列腺癌表达较低的PD − L1水平，并表现出有限的细胞毒性T淋巴细胞浸润。为了确定lig4对前列腺肿瘤发生的抑制作用，我们创建了一种在体内模型中进行的新基因设计。材料和方法：LIG4+/+; TAG和LIG4 +/-; TAG前列腺和肿瘤进行了组织病理学。用抗PD1抗体或免疫前IgG治疗前列腺肿瘤的单独组。Lig4和Pd -L1表达。通过免疫组织化学和免疫荧光显微镜确定DNA损伤修复蛋白，细胞衰老和细胞死亡标记的表达。通过SCA1/CD49 F流式细胞仪和肿瘤培养物分析了前列腺癌干细胞F疗法。pd- L1蛋白表达通过蛋白质印迹确定。结果：LIG4抑制作用诱导前列腺和癌症中的DNA双链断裂和细胞衰老，并显着降低了前列腺内上皮内肿瘤和肿瘤发生。Lig4抑制作用降低了干细胞培养物中的前列腺癌干细胞F racte and Proli fration。前列腺癌对Lig4抑制作用抗性抗肿瘤免疫反应，这是由于PD − L1表达增加而导致的。PD − 1抗体治疗。结论：抑制Lig4敏化前列腺癌对免疫检查点抑制。关键字：DNA损伤，衰老，编程的死亡受体1，凋亡，癌症干细胞。
免疫检查点抑制剂治疗时代的毒性miR-146a通过靶向免疫抑制性嗜中性粒细胞并增强CD8+ T细胞浸润
免疫疗法已成为癌症治疗的有前途的策略。然而，由于免疫抑制性肿瘤微环境和相关的低肿瘤CD8 + T细胞（CTL），现有的免疫疗法在高级浆液卵巢癌（HGSC）中的活性较差。通过多种证据，包括人类HGSC肿瘤的综合性隔离，我们将miR-146a识别为HGSC中CTL内纤维的主要调节剂。肿瘤miR-146a表达与人HGSC肿瘤中的抗癌物质信号呈正相关，而将miR-146a传递到肿瘤中，导致ID8-P53 /和Ig10 Murine HGSC模型的肿瘤生长显着降低。增加miR-146a在肿瘤中的表达通过降低免疫抑制性嗜中性粒细胞并增加了CTL，从而改善了抗TU-MOR免疫反应。从机械上讲，miR-146a靶向IL-1受体相关的激酶1和肿瘤坏死因子受体相关因子6转录因子核因子K B信号途径的转轴分子在ID8-p53 /细胞中降低，并降低了下层中性粒细胞粒细胞化学上c-x-cotif Chokine lig < / <除了HGSC外，肿瘤miR-146a表达还与其他癌症类型（包括甲状腺，前列腺，乳腺癌和肾上腺皮质癌）的CTL进行了密切相关。总的来说，我们的发现突出了miR-146a克服免疫抑制并改善肿瘤中的CTL的能力。
体内导致兔VX2模型
肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，并且是全球癌症的主要死亡原因，每年有900,000个新诊断，几乎死亡的死亡人数几乎相当多（1,2）。局部消融是对早期至中级患者的一线治疗，小肿瘤直径（<3 cm）不适合手术切除或原位肝移植。高温消融，在较小程度上，化学消融（主要使用乙醇）是2种经常使用的局部治疗方法。无论采用哪种技术方法，当地消融中都有一些挑战。肿瘤描绘和治疗缘的鉴定可能很困难，因为成像可能不足以检测到凝结组织附近的可行肿瘤。将治疗递送到主要血管附近的肿瘤受到散热器效应，这会导致由于灌注介导的组织冷却而导致热量损失。完整消融是这种疗法的重大挑战，多达90％的病例导致治疗失败（3,4）。化学消融是一种历史悠久的技术，用于治疗含直径<2 cm的结节型HCC，但通常会导致较大病变不完全消融（5,6）。化学消融的主要挑战是，注射液的分布难以控制，评估异源性肿瘤内的递送覆盖范围是一项挑战（7,8）。
对癌症治疗的体内胞质蛋白递送的计算研究
摘要：使用治疗蛋白特异性阻断或降解胞质靶标的能力将带来巨大的治疗机会。在过去的几年中，在组织靶向，胞质递送和催化靶向灭活靶标方面已经取得了进展，从而将这一目标置于范围内。在这里，我们开发了一种数学模型，专门用于评估胞质蛋白传递方法，涉及从系统给药到易位到细胞质和目标参与的所有步骤。着眼于固体癌组织，我们利用该模型来研究微血管轴承能力，受体及性，靶向受体的细胞密度以及活性（阻断/降解）对治疗势的影响。我们的分析为蛋白质设计的合理选择提供了指导，以增强活性，并强调对受体密度以及受体内在化率的函数调整受体的重要性。此外，我们还提供了有关酶促货物如何以非常低的催化速率增强治疗活性的分布，程度和持续时间的定量见解。我们的结果表明，通过当前的蛋白质工程方法，蛋白质递送蛋白质以获得治疗作用的目的是可以触及的。
一种新的天然儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂对帕金森氏病体内模型的影响
Valeria parrales -Macias - ICM, Pitié Salpêtrière hospital, Paris, 75013, France Abha Harfouche - University Paris -Saclay, CNRS, Biocis, Orsay, 91400, France Laurent Ferrié - University Paris -Saclay, CNRS, Biocis, Orsay, 91400, France Stéphane Haïk - ICM，Salpêtrière，巴黎，75013，法国帕特里克·米歇尔（Patrick P.rita raison-vozari-icm，PitiéSalpêtrière医院，巴黎，75013，法国Brunofigadère-Paris-Saclay University，CNRS，Biocis，Biocis，Orsay，Orsay，91400，91400 *nicolas.bizat@icm-institte.org alexandre maciuk-University of Paris-Saclay，CNRS，Biocis，Orsay，Orsay，91400，法国 *alexandre.maciuk@universite-parisite-paris--paris-saclay.fr.这些作者为工作做出了同等贡献。