XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemWEE1
ACR-2316：一种新型强效、选择性 WEE1/PKMYT1 抑制剂，采用 Acrivon Predictive Precision Pr 合理设计，具有优异的单药活性
这里我们描述了 Acrivon 发现的 ACR-2316，它是一种强效、选择性 WEE1/PKMYT1 抑制剂，临床前研究表明其单药活性优于基准抑制剂。该化合物是使用 AP3 专门设计的，通过平衡抑制 PKMYT1 来克服 WEE1 特异性抑制的局限性，我们的 AP3 平台发现这是 WEE1 抑制剂诱导的主要耐药机制。通过结构引导的药物设计，我们实现了对 WEE1 和 PKMYT1 的精确选择性，确保了主要基于机制的可逆性不良事件。在与基准临床分子的头对头临床前研究中，ACR-2316 与目前的临床 WEE1 或 PKMYT1 抑制剂相比表现出更优异的效力和活性。正在进行的 ACR-2316 单药疗法临床试验的患者给药已经开始，旨在评估 ACR-2316 的安全性和耐受性。
用于复发的神经母细胞瘤，髓母细胞瘤和横纹肌肉瘤 出生队列结直肠癌（CRC）
这是根据Creative Commons Attribution-非商业许可条款的开放式访问文章，允许在任何媒介中使用，分发和复制，前提是适当地引用了原始工作，并且不用于商业目的。信件：宾夕法尼亚大学费城儿童医院和佩雷尔曼医学院儿童医院Kristina A. Cole，4026 Colket Translation Research Buildity，PA PA 19104，美国colek@chop.edu。作者贡献Kristina Cole：概念化，项目管理，写作原始草稿以及写作和编辑。Heba Ijaz：调查和可视化。Lea Surrey：验证。Mariarita Santi：资源和验证。xiaowei liu：数据策划。查尔斯·米纳德（Charles Minard）：方法，正式分析以及写作和编辑。John M. Maris：概念化和写作 - 评论和编辑。 Stephan Voss：验证和可视化。 乔尔·里德（Joel Reid）：正式分析。 伊丽莎白·福克斯（Elizabeth Fox）：概念化，监督和写作评论和编辑。 Brenda Weigel：监督，资金获取以及写作审查和编辑。John M. Maris：概念化和写作 - 评论和编辑。Stephan Voss：验证和可视化。乔尔·里德（Joel Reid）：正式分析。伊丽莎白·福克斯（Elizabeth Fox）：概念化，监督和写作评论和编辑。Brenda Weigel：监督，资金获取以及写作审查和编辑。
Cyclin E1/CDK2激活是妇科癌症中WEE1激酶抑制的关键弱点
附加声明：存在利益冲突 D. Kim 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。H. Chung 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。W. Liu 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。S. Kim 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。X. Guo 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。N. Jameson 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。P.R.de Jong 是 Zentalis Pharmaceuticals 的前员工。S. Yea 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。L. Harford 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。J. Li 是 Zentalis Pharmaceuticals 的前雇员。D. Kim 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。K. Fischer 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。A. Samatar 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工，也是 Zentalis Pharmaceuticals 的股东。A. Jubb 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。K. Bunker 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工，也是 Zentalis Pharmaceuticals 的股东。K. Blackwell 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。F. Simpkins 是阿斯利康、葛兰素史克和 Zentalis Pharmaceuticals 的科学顾问委员会成员；已获得阿斯利康、Repare Therapeutics、Instill Bio 和 Sierra Oncology 的机构研究资助。F. Meric-Bernstam 是以下公司的顾问。G.B.Mills 是 Amphista、Astex、阿斯利康、BlueDot、Chrysallis Biotechnology、Ellipses Pharma、GSK、ImmunoMET、In¬nity、Ionis、Leapfrog Bio、Lilly、Medacorp、Nanostring、Nuvectis、PDX Pharmaceuticals、Qureator、Roche、Signalchem Lifesciences、Tarveda、Turbine、Zentalis Pharmaceuticals 的科学顾问委员会/顾问；股票/期权/财务：Bluedot、Catena Pharmaceuticals、ImmunoMet、Nuvectis、SignalChem、Tarveda、Turbine；许可技术：Myriad Genetics 的 HRD 检测、Nanostring 的 DSP 专利；赞助研究：阿斯利康。O. Harismendy 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。J. Ma 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。M.R.Lackner 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。其他作者未报告任何披露。AbbVie、Aduro BioTech Inc.、Alkermes、阿斯利康、第一三共株式会社、Calibr（斯克里普斯研究公司旗下的一个部门）、DebioPharm、Ecor1 Capital、eFFECTOR Therapeutics、Exelixis、F. Hoffman-La Roche Ltd.、GT Apeiron、Genentech Inc.、Harbinger Health、IBM Watson、Incyte、In¬nity Pharmaceuticals、Jackson Laboratory、Jazz Pharmaceuticals、Kolon Life Science、LegoChem Bio、Lengo Therapeutics、Loxo Oncology、Menarini Group、OrigiMed、PACT Pharma、Parexel International、P¬zer Inc.、Protai Bio Ltd、Samsung Bioepis、Seattle Genetics Inc.、Tallac Therapeutics、Tyra Biosciences、Xencor、Zymeworks； Black Diamond、Biovica、Eisai、FogPharma、Immunomedics、Inection Biosciences、Karyopharm Therapeutics、Loxo Oncology、Mersana Therapeutics、OnCusp Therapeutics、Puma Biotechnology Inc.、Seattle Genetics、Sano¬、Silverback Therapeutics、Spectrum Pharmaceuticals、Theratechnologies、Zentalis 的咨询委员会；获得 Jazz Pharmaceuticals、Zymeworks、Aileron Therapeutics, Inc. AstraZeneca、Bayer Healthcare Pharmaceutical、Calithera Biosciences Inc.、Curis Inc.、CytomX Therapeutics Inc.、Daiichi Sankyo Co. Ltd.、Debiopharm International、eFFECTOR Therapeutics、Genentech Inc.、Guardant Health Inc.、Klus Pharma、Takeda Pharmaceutical、Novartis、Puma Biotechnology Inc.、Taiho Pharmaceutical Co. 的赞助研究（对机构而言）；Dava Oncology 的酬金；获得欧洲癌症研究与治疗组织 (EORTC)、欧洲肿瘤医学学会 (ESMO)、胆管癌基金会、Dava Oncology 的旅行相关资金和报销。
setd2中的WEE1抑制剂Adavosertib的II期试验...
1加州大学，旧金山，加利福尼亚州旧金山。2田纳西州纳什维尔的范德比尔特大学医疗中心。3马萨诸塞州波士顿的Dana-Farber癌症研究所。 4位国家癌症研究所，马里兰州贝塞斯达。 5研究性癌症治疗学，医学博士安德森癌症中心，德克萨斯州休斯顿。 6西北大学，伊利诺伊州埃文斯顿。 7华盛顿大学圣路易斯，密苏里州圣路易斯。 8加利福尼亚大学，欧文，加利福尼亚州尔湾。 9加利福尼亚大学，戴维斯，戴维斯，加利福尼亚。 10耶鲁大学，康涅狄格州纽黑文。 11匹兹堡医学中心，宾夕法尼亚州匹兹堡。3马萨诸塞州波士顿的Dana-Farber癌症研究所。4位国家癌症研究所，马里兰州贝塞斯达。 5研究性癌症治疗学，医学博士安德森癌症中心，德克萨斯州休斯顿。 6西北大学，伊利诺伊州埃文斯顿。 7华盛顿大学圣路易斯，密苏里州圣路易斯。 8加利福尼亚大学，欧文，加利福尼亚州尔湾。 9加利福尼亚大学，戴维斯，戴维斯，加利福尼亚。 10耶鲁大学，康涅狄格州纽黑文。 11匹兹堡医学中心，宾夕法尼亚州匹兹堡。4位国家癌症研究所，马里兰州贝塞斯达。5研究性癌症治疗学，医学博士安德森癌症中心，德克萨斯州休斯顿。6西北大学，伊利诺伊州埃文斯顿。7华盛顿大学圣路易斯，密苏里州圣路易斯。 8加利福尼亚大学，欧文，加利福尼亚州尔湾。 9加利福尼亚大学，戴维斯，戴维斯，加利福尼亚。 10耶鲁大学，康涅狄格州纽黑文。 11匹兹堡医学中心，宾夕法尼亚州匹兹堡。7华盛顿大学圣路易斯，密苏里州圣路易斯。8加利福尼亚大学，欧文，加利福尼亚州尔湾。 9加利福尼亚大学，戴维斯，戴维斯，加利福尼亚。 10耶鲁大学，康涅狄格州纽黑文。 11匹兹堡医学中心，宾夕法尼亚州匹兹堡。8加利福尼亚大学，欧文，加利福尼亚州尔湾。9加利福尼亚大学，戴维斯，戴维斯，加利福尼亚。 10耶鲁大学，康涅狄格州纽黑文。 11匹兹堡医学中心，宾夕法尼亚州匹兹堡。9加利福尼亚大学，戴维斯，戴维斯，加利福尼亚。10耶鲁大学，康涅狄格州纽黑文。 11匹兹堡医学中心，宾夕法尼亚州匹兹堡。10耶鲁大学，康涅狄格州纽黑文。11匹兹堡医学中心，宾夕法尼亚州匹兹堡。11匹兹堡医学中心，宾夕法尼亚州匹兹堡。
针对妇科恶性肿瘤中的WEE1激酶
摘要：WEE1激酶参与G2/M细胞周期检查点控制和DNA损伤修复。功能性G2/M检查点对于具有p53突变的癌细胞中的DNA修复至关重要，因为它们缺乏功能性G1/s检查点。针对WEE1激酶的靶向抑制可能会导致肿瘤细胞凋亡，主要是在p53缺陷型肿瘤中，通过绕过G2/M检查点而无需正确修复DNA损伤，从而导致基因组不稳定性和染色体缺失。本综述旨在全面概述WEE1激酶的生物学作用以及WEE1抑制剂（WEE1I）治疗妇科恶性肿瘤的潜力。，我们利用WEE1I和妇科肿瘤学的适当关键字进行了2001年至2023年9月的详尽的文献搜索。WEE1I已被证明可以抑制肿瘤活性并增强临床前模型中化学疗法或放疗的敏感性，尤其是在p53突变的妇科癌症模型中，尽管不是仅限于p53杂化。最近，单独或与遗传毒性剂相结合，已证实其在I/II期妇科恶性肿瘤临床试验中的功效和安全性。此外，越来越清楚的是，其他DNA损伤途径的抑制剂与WEE1I表现出合成的致死性，WEE1调节治疗性免疫反应，为WEE1I和免疫检查点阻滞的结合提供了理由。在这篇综述中，我们总结了WEE1激酶的生物学功能，WEE1I的开发，并概述了WEE1I研究的临床前和临床数据，用于治疗妇科恶性肿瘤。关键字：WEE1抑制剂，细胞周期，妇科恶性肿瘤，Adavosertib，临床试验
在1B期偶然剂量升级研究中，Cyclin E1表达和临床结局的相关性（Zn-C3）（Zn-C3），A WEE1抑制剂，合并
缩写：5：2，5天的治疗，然后是2天治疗； A，苯二替伯； AUC，时间集中曲线下的区域； CRM，连续的重新评估模型； DOR，响应持续时间； ECOG，东部合作肿瘤学小组； G，吉西他滨； MTD，最大耐受剂量； ORR，客观响应率； PFS，无进展的生存； PLD，叶珠脂体阿霉素； PROC，抗铂的卵巢癌；恢复，实体瘤的反应评估标准； RP2D，推荐第2阶段剂量。
PTEN 和 DNA-PK 决定人类乳腺癌对 WEE1 抑制的敏感性和恢复率
摘要 AZD1775 抑制 WEE1 激酶在临床癌症试验中显示出良好的效果，但缺乏预测 AZD1775 反应的标志物。我们在这里通过全局蛋白质组/转录组分析了一组人类乳腺癌 (BC) 细胞系对 AZD1775 的反应，并确定了两组基底样 BC (BLBC)：“PTEN 低”BLBC 对 AZD1775 高度敏感，在去除 AZD1775 后无法恢复，而“PTEN 高”BLBC 恢复了。AZD1775 诱导 DNA-PK 磷酸化，保护细胞免受复制相关的 DNA 损伤并促进细胞恢复。DNA-PK 或 PTEN 的删除，或 DNA-PK 的抑制通过消除复制停滞使恢复中的 BLBC 对 AZD1775 敏感，从而允许尽管 DNA 受损但仍进行复制。这与 CHK1 活性降低、细胞周期蛋白 E 水平升高和细胞凋亡有关。总之，我们确定 PTEN 和 DNA-PK 是 AZD1775 反应中复制检查点阻滞的重要调节因子，并将 PTEN 定义为有效 WEE1 癌症治疗的有希望的生物标记物。
引用：Kong A, Good J, Kirkham A, et al. WEE1 抑制联合化疗和放疗作为辅助治疗的 I 期临床试验，以及
摘要简介局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者通常需要手术、放疗和/或化疗等多学科治疗。对于具有高风险病理特征的患者，术后可提供辅助放疗和同步化疗。虽然治愈率有所提高，但总体生存率仍然不理想，而且治疗对生活质量有显著的负面影响。细胞周期检查点激酶抑制是一种有前途的选择性增强放化疗治疗效果的方法。我们的假设是，将放化疗与 WEE1 抑制剂相结合会影响对顺铂和放射引起的 DNA 损伤的生物反应，从而改善临床结果，而不会增加毒性。本试验探讨了 WEE1 激酶抑制剂 adavosertib (AZD1775) 的相关影响。方法与分析 本项 I 期剂量探索、开放标签、多中心试验旨在确定 AZD1775 联合术前顺铂化疗（A 组）作为机会窗口试验的最高安全剂量，以及联合术后以顺铂为基础的放化疗（B 组）。修改后的事件发生时间持续重新评估方法将确定推荐剂量，每组招募最多 21 名患者。主要结果是推荐剂量，预定义的目标剂量限制性毒性概率为 25%，监测时间长达 42 天（A 组），30%，监测时间长达 12 周（B 组）。次要结果是无病生存时间（A 组和 B 组）。探索性目标是评估药效学 (PD) 效应、识别和关联潜在生物标志物与 DNA 损伤的 PD 标志物，确定 A 组的切除状态和手术并发症率；和 B 组的生活质量。伦理与传播研究伦理委员会，西米德兰兹郡埃德巴斯顿（REC 参考 16/WM/0501）