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ACR-2316：一种新型强效、选择性 WEE1/PKMYT1 抑制剂，采用 Acrivon Predictive Precision Pr 合理设计，具有优异的单药活性
这里我们描述了 Acrivon 发现的 ACR-2316，它是一种强效、选择性 WEE1/PKMYT1 抑制剂，临床前研究表明其单药活性优于基准抑制剂。该化合物是使用 AP3 专门设计的，通过平衡抑制 PKMYT1 来克服 WEE1 特异性抑制的局限性，我们的 AP3 平台发现这是 WEE1 抑制剂诱导的主要耐药机制。通过结构引导的药物设计，我们实现了对 WEE1 和 PKMYT1 的精确选择性，确保了主要基于机制的可逆性不良事件。在与基准临床分子的头对头临床前研究中，ACR-2316 与目前的临床 WEE1 或 PKMYT1 抑制剂相比表现出更优异的效力和活性。正在进行的 ACR-2316 单药疗法临床试验的患者给药已经开始，旨在评估 ACR-2316 的安全性和耐受性。
引用：Kong A, Good J, Kirkham A, et al. WEE1 抑制联合化疗和放疗作为辅助治疗的 I 期临床试验，以及
摘要简介局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者通常需要手术、放疗和/或化疗等多学科治疗。对于具有高风险病理特征的患者，术后可提供辅助放疗和同步化疗。虽然治愈率有所提高，但总体生存率仍然不理想，而且治疗对生活质量有显著的负面影响。细胞周期检查点激酶抑制是一种有前途的选择性增强放化疗治疗效果的方法。我们的假设是，将放化疗与 WEE1 抑制剂相结合会影响对顺铂和放射引起的 DNA 损伤的生物反应，从而改善临床结果，而不会增加毒性。本试验探讨了 WEE1 激酶抑制剂 adavosertib (AZD1775) 的相关影响。方法与分析 本项 I 期剂量探索、开放标签、多中心试验旨在确定 AZD1775 联合术前顺铂化疗（A 组）作为机会窗口试验的最高安全剂量，以及联合术后以顺铂为基础的放化疗（B 组）。修改后的事件发生时间持续重新评估方法将确定推荐剂量，每组招募最多 21 名患者。主要结果是推荐剂量，预定义的目标剂量限制性毒性概率为 25%，监测时间长达 42 天（A 组），30%，监测时间长达 12 周（B 组）。次要结果是无病生存时间（A 组和 B 组）。探索性目标是评估药效学 (PD) 效应、识别和关联潜在生物标志物与 DNA 损伤的 PD 标志物，确定 A 组的切除状态和手术并发症率；和 B 组的生活质量。伦理与传播研究伦理委员会，西米德兰兹郡埃德巴斯顿（REC 参考 16/WM/0501）
研究WEE1和MYT1作为潜在的癌症治疗策略Sargun Sokhi 1,2，Joanne Hadfield 1,2，Jeremy H.C.真菌1
简介：细胞周期处于检查点的监视下，以修复各个相之间的细胞过渡之前的任何损坏。WEE1和MYT1激酶通过在CDK1上添加抑制性磷酸化来监测G2/M检查点，以防止过早进入有丝分裂。WEE1在各种肿瘤中过表达，而MK-1775（WEE1小分子抑制剂）目前正在I/II期癌症临床试验中。尽管显示了MK-1775可以增强其他遗传毒性疗法的作用，但临床抗性却朝向其抗性。在检查MK-1775介导的细胞毒性的机理时，我们将MYT1确定为抗性因子。新兴证据表明，MYT1是重要的癌症治疗靶点。因此，我们正在研究一种新型的MYT1激酶小分子抑制剂RP-6306与MK-1775结合使用，作为潜在的合成致死性癌症治疗。aim：。我们假设MK-1775和RP-6306的组合是针对两个部分冗余激酶对适应遗传毒性应激很重要的抑制剂，将实现合成的致死性，同时绕过单一层次的耐药性发育问题。使用的模型系统：1）宫颈癌细胞系，是四环素可诱导的MyT1表达； 2）通过上调myt1，对MK-1775具有抗性的癌细胞系（乳房和颈椎）。方法：我们使用标准的晶体紫罗兰色生存力测定法在一组肿瘤和非肿瘤细胞系中建立了RP-6306的IC50。之后，我们使用协同效力模型在上面列出的模型细胞系中测试了MK-1775和RP-6306的组合效应。使用克隆生成测定法评估了组合处理对克隆原性的影响。对高含量成像系统上的时间段显微镜用于确定RP-6306和MK-1775对有丝分裂持续时间和细胞命运的影响。结果：我们发现MK-1775和RP-6306组合处理表明，癌细胞系中的协同细胞杀死。WEE1抑制作用显示了通过MYT1抑制的协同细胞杀死，尤其是在诱导的MYT1过表达细胞中。 WEE1和MYT1结合抑制作用可抵抗癌细胞瞬时过表达MYT1的克隆发育潜力的增加。 RP-6306和MK-1775组合治疗促进有丝分裂停滞，导致MYT1过表达细胞的细胞死亡。 我们还发现，用联合处理处理的细胞中细胞死亡的机理是丝粒碎片化导致有丝分裂灾难。 结论：合并的WEE1和MYT1抑制导致合成致死性。 因此，我们的发现强烈表明，MK-1775和RP-6306的组合治疗具有减轻MK-1775耐药性的潜力。 我们的研究有助于开发新型的潜在组合疗法，同时优化和提高MK-1775治疗的潜在临床用途的功效。WEE1抑制作用显示了通过MYT1抑制的协同细胞杀死，尤其是在诱导的MYT1过表达细胞中。WEE1和MYT1结合抑制作用可抵抗癌细胞瞬时过表达MYT1的克隆发育潜力的增加。RP-6306和MK-1775组合治疗促进有丝分裂停滞，导致MYT1过表达细胞的细胞死亡。我们还发现，用联合处理处理的细胞中细胞死亡的机理是丝粒碎片化导致有丝分裂灾难。结论：合并的WEE1和MYT1抑制导致合成致死性。因此，我们的发现强烈表明，MK-1775和RP-6306的组合治疗具有减轻MK-1775耐药性的潜力。我们的研究有助于开发新型的潜在组合疗法，同时优化和提高MK-1775治疗的潜在临床用途的功效。
p53 作为胃肠道间质瘤的生物标志物和潜在靶点
KIT 和 PDGFRA 在胃肠道间质瘤 (GIST) 的致癌过程中起着重要作用，小分子已被用于靶向这种癌症中的 KIT 和 PDGFRA 通路并取得了巨大成功。然而，大约 10% 的 GIST 患者对目前的靶向药物治疗有抗药性。有必要探索其他潜在靶点。尽管 p53 变异在大多数癌症中经常发生，但关于 GIST 中 p53 的研究却很有限。CDKN2A/MDM2/p53 轴调节细胞周期进程和 DNA 损伤反应，进而控制肿瘤生长。该轴是从低风险到高风险 GIST 转变所需的主要事件。通常，p53 突变在 GIST 中并不常见，但据报道 p53 过表达与高风险 GIST 和不良预后有关，这意味着 p53 应该在 GIST 中发挥关键作用。此外，Wee1 还调节细胞周期，据报道，Wee1 抑制的抗肿瘤活性依赖于 p53 突变体。此外，据报道，Wee1 通过调节 KIT 蛋白在 GIST 中具有潜在活性，这种机制可能依赖于 p53 状态。在本文中，我们回顾了以前关于 p53 在 GIST 中的作用的报告，并提出针对 p53 通路作为 GIST 的一种新的额外治疗策略。
设计和组合癌症的关闭开关-Schrödinger
Karen Akinsanya，R＆D博士学位，Schrödinger博士主席迅速设计了遵守一系列项目标准的有效分子，这是一个多参数优化（MPO）问题，当程序限于相对有限的分子想法数量相对有限的分子想法与近乎含量的化学型化学型化学物质型，这是一个具有挑战性的问题。在基于原子物理学的计算方法（例如自由能计算，分子动力学和量子力学）的开发和基于云的部署方面取得了进步，以准确预测从效力到溶解度的各种化合物的多种化合物对生物制药行业中药物发现的影响越来越大。将这些方法与更广泛的实验和预测蛋白质结构结合起来，使探索并准确介绍了硅中的药物样化学空间的能力，以实现更广泛的分子靶标。我们描述了从我们的几个肿瘤学计划中利用基于前瞻性物理学的计算模型，以进行连续的化学空间探索，过滤和化合物优化，以产生三种临床阶段化合物。我们的MALT1抑制剂SGR-1505显示了激活的B细胞（ABC）亚型的MALT1酶活性和抗增殖活性的有效抑制作用。与批准的药物结合使用，SGR-1505与Bruton的酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（例如ABC-DLBCL细胞系中的Ibrutinib）表现出强大的组合潜力。SGR-1505最近在人类临床试验中进行了表征。我们的可摩尔CDC7抑制剂SGR-2921具有很高的选择性，并在正常成纤维细胞中诱导凋亡，并且不显示肿瘤的协同作用和对多种批准的癌症疗法的协同作用和均质化，该癌症调节了凋亡，DNA修复机制，包括Venetoclax and Olaparib and flt3 ind3 Indim。在我们的WEE1/MYT1抑制剂计划中，部署了自由能扰动（FEP）和蛋白质FEP，以识别与现有WEE1临床化合物相比，具有优势的纳摩尔WEE1/MYT1共同抑制剂，这些抑制剂表现出优异的激酶选择性，与宽阔的Kinase Clinical Clinical Clinical Clinical Clianable Clianable Clianable Clienabe and-kinase Clane 450 kinmax and> 450 kinmax and> 450 kinmax and scanmax and scanmax（scanmax）相比临床前物种中的TDI特性和PK谱。在肺和卵巢异种移植模型中，我们的临床阶段WEE1/MYT1抑制剂SGR-3515证明了剂量依赖性靶靶标，肿瘤生长抑制和高剂量的肿瘤退化，并改善了间歇性剂量后的治疗指数。 除了我们的WEE1/MYT1程序中的合成致死性患者分割机会外，我们还在PRMT5-MTA程序中追求合成的致命配对，在那里我们利用了高分辨率蛋白质结构来设计独特的分子。 这些肿瘤学计划为未来的组合方案与各种固体和血液学癌症中的既定代理提供了潜在的机会。在肺和卵巢异种移植模型中，我们的临床阶段WEE1/MYT1抑制剂SGR-3515证明了剂量依赖性靶靶标，肿瘤生长抑制和高剂量的肿瘤退化，并改善了间歇性剂量后的治疗指数。除了我们的WEE1/MYT1程序中的合成致死性患者分割机会外，我们还在PRMT5-MTA程序中追求合成的致命配对，在那里我们利用了高分辨率蛋白质结构来设计独特的分子。这些肿瘤学计划为未来的组合方案与各种固体和血液学癌症中的既定代理提供了潜在的机会。
三阴性乳腺癌异质性建模揭示了一种可克服原发性耐药性的新型组合疗法
三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种高度侵袭性的乳腺癌亚型，其特征是显著的分子异质性。目前，尚无有效的药物靶点和先进的人类疾病临床前模型。在这里，我们生成了一种独特的乳腺肿瘤小鼠模型（MMTV-R26 Met 小鼠），该模型由野生型 MET 受体表达的细微增加驱动。MMTV-R26 Met 小鼠会自发形成排他性 TNBC 肿瘤，重现患者对治疗的原发性耐药性。MMTV-R26 Met 肿瘤的蛋白质组学分析和机器学习方法表明，该模型忠实地重现了人类 TNBC 的肿瘤间异质性。进一步的信号网络分析突出了潜在的药物靶点，其中 WEE1 和 BCL-XL 的共同靶向协同杀死 TNBC 细胞并有效诱导肿瘤消退。从机制上看，BCL-XL 抑制加剧了 TNBC 细胞对 WEE1 功能的依赖，导致组蛋白 H3 和磷酸化 S 33 RPA32 上调、RRM2 下调、细胞周期扰动、有丝分裂灾难和细胞凋亡。本研究介绍了一种独特、强大的小鼠模型，用于研究 TNBC 的形成和进化、其异质性以及确定有效的治疗靶点。
4月8日星期一新闻稿
Lausanne, Switzerland – April 4 th , 2024 – Debiopharm ( www.debiopharm.com ), a privately-owned, Swiss-based biopharmaceutical company aiming to establish tomorrow's standard-of-care to cure cancer and infectious diseases, today announced preclinical data releases for two of their compounds inhibiting the DNA-damage response (DDR) of cancer cells, including Debio 0123 [选择性WEE1抑制剂]和Debio 0432 [选择性USP1抑制剂]在加利福尼亚州圣地亚哥举行的2024年度美国癌症研究协会（AACR）峰会上。
开发肺癌的创新治疗方法！
期刊名称：Cell Reports Medicine 论文标题：靶向 WEE1 可增强携带 TP53 突变的 KRAS 突变非小细胞肺癌的抗肿瘤作用 作者：Koji Fukuda、Shinji Takeuchi、Sachiko Arai、Shigeki Nanjo、Shigeki Sato、Hiroshi Kotani、Kenji Kita、Akihiro Nishiyama、Hiroyuki Sakaguchi、Koshiro Ohtsubo、Seiji Yano 出版日期：于 2024 年 5 月 21 日 11:00（EST）在线发表 DOI： https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101578
针对结直肠癌中的 DNA 损伤反应途径和复制压力
摘要 ◥ 目的：基因组不稳定性是癌症的一个标志，靶向 DNA 损伤反应 (DDR) 正在成为不同实体肿瘤的一种有前途的治疗策略。靶向 DDR 在结直肠癌中的有效性尚未得到广泛探索。实验设计：我们用 ATM、ATR、CHK1、WEE1 和 DNA-PK 抑制剂以及化疗药物对 112 个重现转移性结直肠癌基因组景观的细胞模型进行了测试。然后我们专注于 ATR 抑制剂 (ATRi)，为了确定反应和耐药的假定生物标志物，我们在多个层面分析了对这些药物高度敏感或耐药的结直肠癌模型。结果：我们发现大约 30% 的结直肠癌，包括携带 KRAS 和 BRAF 突变且对靶向药物无反应的结直肠癌，对至少一种 DDR 敏感
高度选择性的PKMYT1抑制剂和新型生物标志物
我们报告了新型膜相关酪氨酸和特异性CDC2抑制性激酶（PKMYT1）抑制剂的合成和表征。使用Evariste Hit-candiate药物发现平台，围绕着最先进的数学建模和基于结构的药物设计，我们已经鉴定了PKMYT1的亚纳摩尔抑制剂，具有比关键的O型靶WEE1的最佳选择性选择性。这些抑制剂表现出极好的翻译为细胞系模型，并且具有适合口服剂量的ADME特性。我们发现了一种新型的生物标志物，以敏感到PKMYT1抑制（PKMYT1I），并具有明确的机械原理。该生物标志物已通过前瞻性细胞系筛选进行了验证，证明了对PKMYT1抑制高度敏感的细胞系的实质性富集，其预测能力比CCNE1扩增效率更高。旨在验证PKMYT1抑制剂一流潜力的体内研究正在进行中。