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阐明间变性 Wilms 肿瘤中的致癌途径与免疫之间的相互作用
通过手术和放化疗相结合的方法，高达 90% 的 Wilms 肿瘤病例可以治愈，但诸如弥漫性间变性 Wilms 肿瘤等难治性肿瘤类型则带来了巨大的治疗挑战。我们的多组学分析揭示了一种独特的沙漠状弥漫性间变性 Wilms 肿瘤亚型，其特点是免疫/基质细胞耗竭、TP53 改变和 cGAS-STING 通路下调，占所有弥漫性间变性病例的三分之一。这种亚型还以 CD8 和 CD3 滤过率降低以及涉及组蛋白去乙酰化酶和 DNA 修复的致癌通路活跃为特征，与不良临床结果相关。这些致癌通路在间变性 Wilms 肿瘤细胞模型中被发现是保守的。我们认为组蛋白去乙酰化酶和/或 WEE1 抑制剂是这些肿瘤的潜在治疗弱点，它们也可能恢复肿瘤的免疫原性并可能增强免疫疗法的效果。这些见解为预测结果和针对个体免疫状况制定针对侵袭性儿童威尔姆斯肿瘤的个性化治疗策略提供了基础。
adavosertib增强了曲妥珠单抗deruxtecan在HER2表达癌症中的抗肿瘤活性
摘要◥目的：Cyclin E（CCNE1）被提议为敏感性Toadavosertib的生物标志物，Toadavosertib是一种WEE1激酶抑制剂，ANDA对HER2靶向治疗的抗性机制。实验设计：分析了来自癌症基因组图集和MD Anderson癌症中心数据库的拷贝数和基因组测序数据，以评估ERBB2和CCNE1表达。通过下一代测序，全异位测序，含量的原位杂交 - IHC评估肿瘤和患者衍生异种移植物（PDX）的分子特征（PDX）。在体外，CCNE1过表达或在HER2三细胞系中击倒，以评估药物组合效率。在体内，携带PDX的NSG小鼠与各种治疗方案进行了联合治疗，然后进行肿瘤生长评估。PDX中的药效标记是由IHC和反相蛋白阵列的特征。 结果：在几种ERBB2癌症中，CCNE1共体得到了鉴定（胃肠道37％，内测原43％和PDX中的药效标记是由IHC和反相蛋白阵列的特征。结果：在几种ERBB2癌症中，CCNE1共体得到了鉴定（胃肠道37％，内测原43％和
癌症中的大串联重复来自1个转录和DNA复制碰撞2
尽管癌症中的体细胞结构变化含量丰富（SV），但其形成的基本分子21机制仍不清楚。在这里，我们使用6,193个全基因组测序22个肿瘤来研究转录和DNA复制碰撞对基因组不稳定的贡献。在三个独立的泛伴侣队列中对稳健的SV签名后24，我们检测到转录依赖性的复制链偏置，转录的预期足迹-25复制碰撞（TRC），在大型串联复制（TDS）中。大型TD富含26个雌性的胃肠道和前列腺癌。它们与TP53，CDK12和SPOP中的27例患者生存和突变有关。灭活CDK12时，细胞28显示出更多的TRC，R-loops和大型TD。抑制G2/M检查点29蛋白（例如WEE1，CHK1和ATR），有选择地抑制30 CDK12中缺乏细胞的生长。我们的数据表明，由于TRC而引起的癌症形式的大型TD，它们的存在可以用作预后和治疗的生物标志物。32
推进癌症治疗：针对 DNA 损伤反应的新前沿
基因组不稳定性是癌症的核心特征，通常源于 DNA 损伤反应 (DDR) 缺陷或复制压力增加。DDR 缺陷可导致重大的遗传改变，包括基因拷贝数变化、基因重排和突变，这些改变会随着时间的推移而积累，并推动癌细胞的克隆进化。然而，这些脆弱性也为利用 DDR 缺陷的靶向疗法提供了机会，有可能提高治疗效果和患者预后。奥拉帕尼等 PARP 抑制剂的开发显著改善了基于合成致死的 DDR 缺陷癌症（例如 BRCA1 或 BRCA2 突变）的治疗。这一成就促使人们进一步研究在 DDR 通路中确定其他治疗靶点。最近的进展包括开发针对其他关键 DDR 成分（如 DNA-PK、ATM、ATR、Chk1、Chk2 和 Wee1 激酶）的抑制剂。目前的研究重点是通过开发治疗反应的预测生物标记物、分析耐药机制（内在和获得性）以及探索将 DDR 靶向疗法与化疗、放疗和免疫疗法相结合的潜力来优化这些疗法。本文概述了基于 DDR 的靶向抗肿瘤疗法的最新进展及其对未来癌症治疗策略的影响。
2024 年科学峰会
SU2C CATALYST® 研究团队在 ZENTALIS PHARMACEUTICALS CT6360 的支持下，针对 HPV+ 头颈癌中的 WEE1 进行治疗............................................................................................................. 164 SU2C CATALYST® 研究团队在 JAZZ PHARMACEUTICALS CT6330 的支持下，进行 LIFFT 研究（FET 融合肿瘤中的 LURBINECTEDIN）............................................................................................. 165 SU2C CATALYST® 研究团队在 JAZZ PHARMACEUTICALS CT6334 的支持下，使用 JZP-815 鉴定用于治疗 NSCLC 的联合疗法............................................................................................................................. 166 肺癌健康公平 SU2C CATALYST® 研究团队 CT6332技术支持的免疫治疗监测，用于纽约市少数族裔 NSCLC 患者....................................................................................... 167 SU2C CATALYST® 研究团队资助计划，由 MIRATI THERAPEUTICS CT6331 提供支持，针对对直接 KRAS 抑制的适应性和获得性耐药性......................................................................................... 168 SU2C CATALYST® 研究团队，由 GENENTECH CT6181 支持，针对激素敏感性前列腺癌的阿替佐单抗、雄激素受体 (AR) 靶向治疗和 SBRT..................... ...预防三阴性乳腺癌 (TNBC) 复发..................................................................................................................................... 171 儿科 SU2C CATALYST® 研究团队在百时美施贵宝 CT6148 的支持下开展儿科高突变癌症新型免疫联合疗法的临床转化................ ...针对儿童癌症的表观遗传失调..................................................................................................................... 175 SU2C CATALYST® 研究团队在 GENENTECH CT6054 的支持下为高风险 III 期黑色素瘤患者进行新辅助治疗.............................................................................................176–177 SU2C CATALYST® 研究团队在 GENENTECH CT6053 的支持下，ER 阳性转移性乳腺癌的免疫疗法联合策略.............................................................................................................178–179 SU2C CATALYST® 研究团队在 GENENTECH CT6052 的支持下，通过表观遗传疗法克服尿路上皮癌阿替利珠单抗耐药性...............................................................................................................................180–181 SU2C CATALYST® 研究团队在百时美施贵宝的支持下开展 CT6048 肿瘤浸润淋巴细胞过继性 T 细胞疗法治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) ................................................................................................................................................................ 182 SU2C CATALYST® 研究团队在百时美施贵宝的支持下开展 CT6049 免疫疗法治疗多发性骨髓瘤进展......................................................................................................................... 183–184 SU2C CATALYST® 研究团队在默克的支持下开展 CT6032 帕博利珠单抗和放射疗法治疗高风险肉瘤................................................................................................................................................185–186