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营养不良性肌肉中不同补体亚基对 WNT 依赖性纤维化程序的组合激活
纤维化与杜氏肌营养不良症 (DMD) 中的肌肉功能受损有关。我们报告了对营养不良患者和小鼠组织的观察结果，支持一种解释 DMD 中纤维化的模型，该模型依赖于补体和 WNT 信号通路之间的串扰以及两种细胞类型的功能相互作用。纤维脂肪形成祖细胞和巨噬细胞在发炎的营养不良肌肉中繁殖，通过分泌 C 1 补体复合物的不同亚基充当 WNT 活性的组合源。反应性细胞（如纤维脂肪形成祖细胞）中 WNT 信号的异常激活会导致纤维化。事实上，在 DMD 小鼠模型中，药物抑制 C 1 r/s 亚基可减轻 WNT 信号通路的激活，降低纤维脂肪祖细胞的纤维化特征，并改善营养不良表型。这些研究为肌营养不良症纤维化的分子和细胞机制提供了新的见解，并为新的治疗策略开辟了道路。
XPO1 抑制调节 Wnt/β-catenin 信号通路以降低结直肠癌肿瘤发生
摘要 结直肠癌 (CRC) 是美国癌症相关死亡的第二大原因，高危人群根据其遗传背景患上 CRC 的可能性明显更高。因此，迫切需要创新的化学预防治疗，以尽量减少 CRC 肿瘤发生。 输出蛋白 1 (XPO1；也称为 CRM1) 在将蛋白质从细胞核运输到细胞质中起着关键作用。各种癌症都过度表达 XPO1，包括 CRC，而核输出选择性抑制剂 (SINE) 化合物，如 Eltanexor (KPT- 8602)，已被开发用于靶向 XPO1。Eltanexor 表现出的副作用比其前体少，目前正在进行 I/II 期临床试验评估。本研究评估了 Eltanexor 作为 CRC 化学预防剂的效果。我们的研究结果表明，Eltanexor 治疗可抑制 CRC 中常见的化学预防靶点环氧合酶-2 (COX-2) 的表达。这是通过 Eltanexor 依赖性 Wnt/β-catenin 信号传导减少实现的。此外，XPO1 抑制会导致叉头转录因子 O 亚家族成员 3a (FoxO3a) 核滞留，从而调节 β-catenin/TCF 转录活性。对 Apc min/+ 小鼠（家族性腺瘤息肉病的小鼠模型）进行体内口服 Eltanexor 治疗耐受性良好，可将肿瘤负担减少约 3 倍，同时减小肿瘤大小。使用来自 Apc min/+ 小鼠肿瘤的类器官进行的药物敏感性测定显示，与野生型类器官相比，对 Eltanexor 的敏感性增加。总之，这些发现突出了 XPO1 是 CRC 化学预防的有力靶点。意义 在本研究中，我们表明 XPO1 抑制剂 Eltanexor 通过调节 Wnt/β-catenin 信号通路降低 COX-2，并在家族性腺瘤性息肉 (FAP) 小鼠模型 Apc min/+ 小鼠中充当有效的化学预防剂。 引言 在美国，CRC 是美国第二大癌症死亡原因，影响男性和女性。美国癌症协会预测，2024 年将有 53,010 人死于 CRC [1]。这些统计数据凸显了对抗 CRC 的新治疗方法的明确需求。这种需求尤其由于 CRC 的患病率，预计年轻人中的患病率会上升。与 1950 年出生的人相比，1990 年出生的人患结肠癌的风险是 2 倍 [2]。年轻人除了一生中更容易患上 CRC 之外，他们也更有可能在早期患上 CRC。自 1994 年以来，由于多种风险因素，早发性 CRC（50 岁以下的个体）的发病率每年增加约 2% [3]。除了偶尔患上 CRC 外，患有家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 等疾病的人由于遗传的种系突变而容易患上 CRC [4] 。对于被诊断患有 FAP 的个体，临床医生建议他们从 10-12 岁开始每年进行一次结肠镜检查。对于 FAP 患者来说，CRC 的风险是 100%，因此，迫使许多患者接受结肠切除术以预防 CRC [5] 。鉴于这些患者面临的 CRC 风险较高
Wnt信号通路成员在蝴蝶翼模式发展中的空间和时间调节
wnt信号传导构件参与了蝴蝶翅膀上与眼点和带彩色的细胞的分化，但是特定的Wnt途径成员的身份和时空调节仍然不清楚。Here, we explore the localization and function of Armadillo/β-catenin dependent (canonical) and Armadillo/β-catenin independent (noncanonical) Wnt signaling in eyespot and band develop- ment in Bicyclus anynana by localizing Armadillo (Arm), the expression of all eight Wnt ligand and four frizzled receptor transcripts present in the genome of this species and testing the function of some使用CRISPR-CAS9的配体和受体。我们表明，不同的Wnt信号通路对于蝴蝶中的眼点和带模式至关重要，并且很可能正在相互作用以控制其活跃域。
通过 Wnt 受体的联合调节和反馈对神经母细胞迁移进行精确的时间控制
摘要 许多发育过程依赖于基因表达的精确时间控制。我们之前已经建立了一个理论框架，用于控制如此高的时间精度的调控策略，但这些预测仍然缺乏实验验证。在这里，我们使用控制秀丽隐杆线虫神经母细胞迁移的 Wnt 受体的时间依赖性表达作为可处理系统，在体内研究强大的细胞内在计时机制。单分子 mRNA 定量显示受体的表达呈非线性增加，预计这种动态会提高计时精度，而不受控制的计时丰度呈线性增加。我们表明这种上调依赖于转录激活，为受体表达时间受累积激活剂调控的模型提供了体内证据，当达到特定阈值时，该激活剂会触发表达。这种计时机制在神经母细胞谱系中发生的细胞分裂中起作用，并受分裂不对称的影响。最后，我们表明通过经典 Wnt 通路对受体表达的正反馈可提高时间精度。我们得出结论，通过结合时间守护基因的调节和反馈，可以实现强大的细胞内在计时。
Sinensetin 通过抑制 Wnt/β-catenin 通路抑制乳腺癌细胞进展
近年来，随着美国食品药品监督管理局 (FDA) 于 2014 年批准 alvocidib 用于治疗急性髓性白血病，黄酮类化合物作为抗癌药物的研究出现了一个新的研究方向 (3-6)。黄酮类化合物广泛存在于植物界，流行病学研究表明，膳食黄酮类化合物对癌症具有化学预防作用 (7-9)。多甲氧基黄酮 (PMF) 是被两个或多个甲氧基取代的黄酮类化合物。对各种药用植物和柑橘的研究表明，PMF 的结构变化很大，例如较小的甲氧基黄酮和结构异构体。结构异构体包括 5,6,7,4'-四甲氧基黄酮、橘皮素、3,5,6,7,3',4'-六甲氧基黄酮、川陈皮素、3,5,6,7,8,3',4'-庚甲氧基黄酮和金圣草素。虽然一些研究表明，黄酮类化合物的组成和结构对抗肿瘤能力有重大影响，但很少有研究
汀类药物通过靶向大肠癌中的SATB家族蛋白来减轻Wnt/β-catenin信号传导
最近，癌症治疗剂的一种显着方法涉及重新利用已经批准用于治疗不同疾病的药物。之所以选择这些药物，是因为它们的作用机理被很好地理解，靶向已知在肿瘤发生中被破坏的生理途径。选择重新利用的药物主要取决于该药物的预期靶标与肿瘤进展中观察到的趋势之间的联系。例如，有证据表明患有高胆固醇血症的人患结直肠癌的风险更高（2-4）。几项研究还表明，胆固醇途径与负责肿瘤发生（5-8）和转移（9,10）的致癌信号传导途径之间存在直接相关性。此外，据报道胆固醇水平升高的CRC患者经历了肝转移（11-13）。高胆固醇血症与CRC预后位置之间已建立的关联是他汀类药物作为抗癌药物的有前途的候选人。
Wnt/β-catenin途径中的基因组改变以及结直肠癌细胞对靶向靶向疗法的抗性
AIM：结直肠癌是最普遍的胃肠道恶性肿瘤，在转移性环境中治疗选择有限。Wnt/β-catenin/腺瘤性息肉大肠杆菌（APC）途径通常在疾病中失调，并为治疗性开发提供了合理的靶标。方法：使用癌症基因组图集（TCGA）的结直肠癌队列（TCGA）的公开基因组数据定义了与Wnt/β-catenin/apc途径的APC或其他关键基因改变的结直肠癌的组，并确定每个组感兴趣的基因组特征。针对途径的药物的体外敏感性数据是根据癌症（GDSC）项目中药物敏感性的基因组编辑的。结果：三分之三的结直肠癌具有APC改变，其中大约四分之一的情况也具有Wnt/β-catenin/apc途径的其他基因，包括RNF43，CTNNNB1和TCF7L2。结直肠癌在Wnt/β-catenin途径，RNF43，CTNNB1和TCF7L2的三个基因中有一个或多个发生变化。在三个基因中具有相同变化的癌症具有或没有APC改变的癌症表现出受体酪氨酸激酶，PI3K/AKT途径基因和DNA损伤响应基因的高频率突变。在Wnt/β-catenin/apc途径中没有突变的细胞系在体外表现出对途径抑制剂的数值敏感性。结论：Wnt/β-catenin/apc途径改变的结直肠癌群体具有不同的基因组景观，这些景观可能对途径抑制剂的合理发展具有治疗意义。
Sinensetin 通过抑制 Wnt/β-catenin 通路抑制乳腺癌细胞进展
近年来，随着美国食品药品监督管理局 (FDA) 于 2014 年批准 alvocidib 用于治疗急性髓性白血病，黄酮类化合物作为抗癌药物的研究出现了一个新的研究方向 (3-6)。黄酮类化合物广泛存在于植物界，流行病学研究表明，膳食黄酮类化合物对癌症具有化学预防作用 (7-9)。多甲氧基黄酮 (PMF) 是被两个或多个甲氧基取代的黄酮类化合物。对各种药用植物和柑橘的研究表明，PMF 的结构变化很大，例如较小的甲氧基黄酮和结构异构体。结构异构体包括 5,6,7,4'-四甲氧基黄酮、橘皮素、3,5,6,7,3',4'-六甲氧基黄酮、川陈皮素、3,5,6,7,8,3',4'-庚甲氧基黄酮和金圣草素。虽然一些研究表明，黄酮类化合物的组成和结构对抗肿瘤能力有重大影响，但很少有研究
Wnt/-Catenin抑制剂KYA1797K的潜在脱靶效应：PD-L1结合和检查点抑制
摘要简介：PD-1/PD-L1检查点的小分子抑制剂的追求与针对该免疫检查点的单克隆抗体的广泛发展并行。制定药物筛查策略是为了识别新型的PD-L1抑制剂。方法：已经进行了基于分子对接的纯筛选，该筛选已经进行了PD-L1蛋白二聚体，以识别新的粘合剂。使用微观嗜热（MST）As-说，已确定的配体与PD-L1的结合已通过实验验证。基于酪氨酸磷酸酶SHP-2的激活，证明了化合物的细胞效应，我们证明了荧光共振能量转移（FRET）测定。结果：我们已经确定有效的Wnt/β-catenin抑制剂KYA1797K是弱PD-L1粘合剂。分子对接表明，该化合物可以与Pd-L1二聚体的界面结合，几何形状可叠加到参考PD-L1抑制剂BMS-202的几何形状。源自天然
使用瓜拉纳粉（Paullinia cupana）在...
口腔癌负责世界各地的许多死亡，因为它导致了由于治疗失败而导致的复发和转移。常规处理破坏了分化的肿瘤细胞，但肿瘤干细胞种群具有抗性并重新填充肿瘤。Wnt/β-catenin信号传导参与肿瘤干细胞的维持，生存，自我更新和分化及其信号传导，可以通过表观遗传修饰来调节。该项目的目的是确定控制Wnt/β-catenin信号通路及其靶标涉及的表观遗传变化，并研究道路参与肿瘤干细胞积累和口服癌细胞系的化学性。研究了三种野生口服癌菌株（Cal27 wt; SCC9 WT； SCC25 wt）和顺铂耐药性（Cal27 CISR; SCC9 CISR; SCC25 CISR）及其肿瘤干细胞群（CTT+）和非肿瘤干（CTT-temor（CTTT-））。QPCR分析，以评估基因表达和蛋白质印迹以进行蛋白质水平评估。通过细胞可行性测试确定IC50剂量的抑制剂。球体流量和鉴定的CTT+的形成细胞术。染色质免疫沉淀以识别道路的表观遗传调节。Xenoenxe检验用于研究Wnt/β-catenin途径作为治疗靶标的潜力。我们观察到表观遗传机调节基因的表达增加，例如BRD7，EZH2，KDM4C和MLL1和CTNNB1基因，该基因在抗顺铂菌株中编码β-catenin的ctNNB1基因。Wnt/β-catenin途径基因（如APC和GSK3β）在3种化学主义菌株中减少，下游FGF18和MMP7基因增加。CTT+的种群表现出参与组蛋白甲基化的基因的更大表达。β-catenin和甲基化的H3K27ME3和H3K9ME2组蛋白在顺铂抗性菌株和CTT+中也增加了。EZH2（UNC1999）和β-catenin抑制剂（ICG-001和FH535）的抑制剂降低了CTT+的群体，并降低了化学谱系中CTT+的群体，并降低了β-catenin和Ezh2蛋白。H3K27ME3用抑制剂处理后也降低了它。UNC1999治疗增加了上游APC和GSK3β基因的表达，并且对ICG-001，FH535和UNC1999的处理可有效降低CTT+中下游MMP7基因。FH535显示出降低CTT+种群的有效性，尤其是与顺铂和UNC1999结合使用时。β-catenin抑制剂单一疗法或与顺铂和UNC1999结合降低了CTT+躯干表型。在肿瘤组织中施用FH535，FH535+顺铂和UNC1999+FH535之后，肿瘤生长降低，肿瘤β-catenin，Ezh2，H3K27Me3和肿瘤干细胞标记肿瘤降低。通过化学谱系和CTT+CTT+种群中的染色质免疫沉淀，我们确定EZH2与该地区