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CAP-002：与下一代Capsids治疗STXBP1脑病的全身性AAV基因治疗（摘要504）
语法结合蛋白1（STXBP1）是一种突触蛋白，可调节SNARE复合物的形成和突触囊泡释放。STXBP1中的从头杂合性突变引起的STXBP1脑病（也称为STXBP1突变引起的遗传性癫痫），一种罕见的，破坏性的神经发育障碍和遗传性癫痫，影响全球范围1：30,000 Newborns Globally lul low low peepepepepepepepepez-ara eala and and newborns。STXBP1脑病的特征在于神经元交流，癫痫，严重的智力障碍，运动障碍和癫痫中突然意外死亡的特征。成功修改疾病的治疗需要在整个神经元中补充STXBP1蛋白水平。使用STXBP1脑病的小鼠（MUR）模型，我们证明，使用替代capsid（Cap.b10）的基因补充策略，该策略在小鼠中施用后跨液脑屏障（BBB）跨越血脑屏障（BBB），可以实现剂量依赖于剂量依赖于剂量的和长期的核心疾病（Ch）。 ＃38）。
描述与STXBP1相关疾病的临床和发育结果
STXBP1相关疾病是最常见的遗传性癫痫和神经发育障碍之一。然而，尚未详细描述纵向癫痫病程和发育终点，这是临床试验准备就绪的关键先决条件。在这里，我们评估了162名患有STXBP1相关性疾病的人的1,281个累积患者年度癫痫发作和发育历史，并建立了自然历史框架。STXBP1相关疾病的特征是生命的第一年的动态癫痫发作模式，而幼儿期神经发育轨迹的变异性很高。癫痫发作在癫痫发作类型之间有所不同，婴儿痉挛的累积发作为6个月，局灶性发作的癫痫发作27个月。癫痫病历史在生命的前两年之间在变体亚组之间有分歧，当时蛋白质截断的变异和sTXBP1（n = 39）中有蛋白质截短的变异和缺失的人更有可能在5到6个月之间进行婴儿痉挛，随后是癫痫发作的人，随后是癫痫发作的人（n = 30），率高于30次，而seiz的风险增加了。的发展结果，包括总运动功能度量-66项目集以及Peabody发育运动量表的抓地力和视觉运动集成子集。终点的量化显示在生命的头五年中，临床亚组之间的出现分层很大，在患有和没有婴儿痉挛的人之间最为突出。我们发现，与患有更严重癫痫发作的人相比，儿童早期至晚期的癫痫发作后，癫痫发作的患者在12个月的生命中被癫痫发作抵消了12个月的癫痫发作轨迹，其中包括早期癫痫发作更为严重的人。抗塞氏菌药物反应的表征显示，随着时间的流逝，年龄依赖性反应，苯巴比妥，左甲乙酰氨酸，托托拉胺和肾上腺皮质性激素有效地减少了生命的第一年，而Clobazam和Clobazam和Ketenitig饮食则有效地有效地进行了长期癫痫发作。使用癫痫发作频率作为主要结果的虚拟临床试验在整个年龄范围内带来了广泛的试验成功概率，在1年至3.5岁之间的童年概率最高。总而言之，我们使用标准措施划定了STXBP1相关疾病中的癫痫和发育轨迹，为解释未来的治疗策略提供了基础，并为理性试验设计提供了信息。
未折叠蛋白反应 IRE1/XBP1 信号是健康哺乳动物大脑衰老所必需的
衰老是罹患神经退行性疾病的主要风险因素，与蛋白质稳态网络缓冲能力下降有关。我们研究了未折叠蛋白反应 (UPR) 在衰老过程中哺乳动物大脑功能退化中的重要性，UPR 是一种主要信号通路，被激活以应对内质网 (ER) 应激。我们报告称，ER 应激传感器 IRE 1 的基因破坏加速了与年龄相关的认知衰退。在小鼠模型中，过度表达 UPR 转录因子 XBP 1 的活性形式可恢复突触和认知功能，并减少细胞衰老。海马组织的蛋白质组学分析表明，XBP 1 表达可显著恢复与衰老相关的变化，包括与突触功能有关的因素和与神经退行性疾病相关的通路。XBP 1 在老年海马中修饰的基因也发生了改变。总之，我们的结果表明，操纵哺乳动物 UPR 的策略可能有助于维持健康的大脑衰老。
未折叠蛋白反应效应物 XBP1u 抑制病毒基因表达和复制
摘要 未折叠蛋白反应 (UPR) 是一种细胞稳态回路，通过三条 ER-核信号通路调节 ER 中的蛋白质合成和加工。一条通路由肌醇需要酶 1 (IRE1) 触发，该酶剪接 X-box 结合蛋白 1 (Xbp1) mRNA，从而使 XBP1s 表达。另一条 UPR 通路激活激活转录因子 6 (ATF6)。我们在这里表明，小鼠巨细胞病毒 (MCMV)（一种原型 b 疱疹病毒）利用 UPR 来调节其自身的生命周期。MCMV 在感染后早期激活 IRE1-XBP1 通路以减轻 XBP1u（未剪接的 Xbp1 mRNA 的产物）的抑制。XBP1u 通过阻断 XBP1s 和 ATF6 对病毒主要立即早期启动子的激活来抑制病毒基因表达和复制。这些发现揭示了 XBP1s 和 ATF6 作为病毒生命周期激活剂的冗余功能，以及 XBP1u 作为 XBP1s 和 ATF6 介导的激活的强效抑制剂的意外作用。