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弗里德赖希共济失调 (FA) 是一种由 frataxin 缺乏引起的进行性神经退行性疾病，临床表现涉及多个器官 1
ARE，抗氧化反应元件；ATP，三磷酸腺苷；DNA，脱氧核糖核酸；FA，弗里德赖希共济失调；GAA，鸟嘌呤腺嘌呤腺嘌呤；ISC，铁硫簇；Keap1，Kelch 样 ECH 相关蛋白 1；Nrf2，核因子红细胞 2 相关因子 2；OXPHOS，氧化磷酸化；ROS，活性氧；SD，标准差。参考文献：1. 弗里德赖希共济失调研究联盟。什么是 FA？可从 https://www.curefa.org/understanding-fa/what-isfriedreichs-ataxia/ 获取。访问日期：2024 年 11 月。2. Koeppen AH。J Neurol Sci。2011；303(1-2)：1-12。3. Campuzano V 等人。Hum Mol Genet。 1997；6(11)：1771-1180。 4.Nachun D 等人。哈姆·摩尔·热内特。 2018；27(17):2965-2977。 5.弗里德赖希共济失调研究联盟。 Friedreich 共济失调临床管理指南 (FRDA)。可从 https://frdaguidelines.org/ 获取。访问时间：2024 年 11 月。 6. Campuzano V 等人。科学 。 1996；271(5254):1423-1427。 7.Gatchel JR 等人。纳特·热内特。 2005；6(10)：743-755。 8. Bürk K. 小脑共济失调。 2017；4：4。 9.潘道夫·M·尼罗尔·吉内特。 2020；6(3)：e415。 10. 汉森 E 等人。世界心脏病杂志。 2019；11(1):1-12。 11.Chiang S 等。神经化学国际公司。 2018；117：35-48。 12. González-Cabo P，帕劳 F. J Neurochem。 2013；126（补编1）：53-64。 13. Llorens JV 等。神经科学前沿。 2019；13:75。 14. Petrillo S 等人。国际分子科学杂志。 2017；18(10):2173。 15.D'Oria V 等人。国际分子科学杂志。 2013；14(4)：7853–7865。 16. Itoh K 等人，基因发育. 1999;13(1):76-86。17. Santos R 等人，抗氧化还原信号. 2010;13(5):651-690。
senataxin 在 R 环介导的神经变性中的作用
Senataxin 是一种 RNA：DNA 解旋酶，在转录过程中形成的 RNA：DNA 杂合体 (R 环) 的分解中起着重要作用。R 环参与调节生物过程，例如免疫球蛋白类别转换、基因表达和 DNA 修复。R 环的过度积累会导致 DNA 损伤和基因组完整性丧失。Senataxin 对于维持 R 环的最佳水平以防止 DNA 损伤至关重要，并充当基因组守护者。在细胞核内，Senataxin 与各种 RNA 加工因子以及 DNA 损伤反应和修复蛋白相互作用。Senataxin 相互作用物包括生存运动神经元和锌指蛋白 1，它与它们共同定位在亚核体中。尽管 senataxin 普遍存在，但它的突变会特异性地影响神经元，并导致不同的神经退行性疾病，例如肌萎缩侧索硬化症 4 型和伴有眼球运动障碍的共济失调 2 型，这分别归因于 senataxin 的功能获得突变和功能丧失突变。此外，脊髓性肌萎缩症中 senataxin 水平低（功能丧失）会导致 R 环积聚，从而造成 DNA 损伤和运动神经元变性。Senataxin 可能在多种细胞过程中发挥多种功能；然而，它在 R 环解析和维持基因组完整性方面的新兴作用正在神经退行性疾病领域引起关注。在这篇综述中，我们重点介绍了 senataxin 在 R 环解析中的作用及其作为治疗神经退行性疾病的治疗靶点的潜力。
在弗里德里希共济失调中人类frataxin蛋白的遗传变异和结构建模的计算机分析
摘要：弗里德里希（Friedreich）的共济失调（FRDA）是最普遍的遗传性共济失调形式，以渐进的运动性共济失调，振动敏感性的丧失和骨骼畸形为标志，严重影响了日常功能。迄今为止，唯一可用于治疗FRDA的药物是最近获得FDA批准的Omaveloxolone（Skyclarys®）。负责细胞内铁稳态调节的人frataxin（FXN）基因内的错义突变与FRDA发育有关。这些突变会诱导FXN功能障碍，促进线粒体铁的积累并增强氧化应激，最终触发神经元细胞死亡途径。这项研究合并了来自文献和数据库搜索的226个FXN遗传变异，并只有18个先前表征。预测分析表明，FXN突变的有害和不稳定预测的发生率显着，主要影响对蛋白质功能至关重要的保守残基。此外，构建了人类FXN的准确，全面的三维模型，是生成遗传变异I154F和W155R的基础。这些变体的严重临床意义，进行了分子动力学（MD）模拟，在其N末端段中揭示了灵活性和基本动态变化，其中包括FXN42，FXN56和FXN78领域的蛋白质成熟。因此，我们的发现表明在I154F和W155R突变引起的FXN42，FXN56和FXN78域中的潜在相互作用曲线干扰，与现有文献保持一致。
Frataxin 缺乏会改变代谢，通过葡萄糖分解代谢促进反应性小胶质细胞
免疫代谢研究免疫系统和细胞代谢之间的复杂关系。本研究深入探讨了线粒体 frataxin (FXN) 耗竭的后果，这是弗里德赖希共济失调 (FRDA) 的主要原因，这是一种以协调和肌肉控制受损为特征的使人衰弱的神经退行性疾病。通过使用单细胞 RNA 测序，我们在 FRDA 小鼠模型的小脑内发现了不同的细胞簇，强调缺乏 FXN 的小胶质细胞的稳态反应显著丧失。值得注意的是，这些缺乏 FXN 的小胶质细胞对炎症刺激表现出增强的反应性反应。此外，我们的代谢组学分析揭示了这些细胞向糖酵解和衣康酸生成的转变。值得注意的是，丁酸盐治疗可抵消这些免疫代谢变化，通过衣康酸-Nrf2-GSH 途径触发抗氧化反应并抑制炎症基因的表达。此外，我们确定 Hcar2 (GPR109A) 是一种参与在没有 FXN 的情况下恢复小胶质细胞稳态的介质。对 FRDA 小鼠进行的运动功能测试强调了丁酸盐补充的神经保护特性，可增强神经运动能力。总之，我们的研究结果阐明了小脑小胶质细胞稳态功能紊乱在 FRDA 发病机制中的作用。此外，它们还强调了丁酸盐在减轻炎症基因表达、纠正代谢失衡和改善 FRDA 神经运动能力方面的潜力。
综述了亚Xaxin-3的去泛素酶功能及其在Machado-Joseph疾病和其他疾病的发病机理中的作用
Machado-Joseph疾病（MJD）是一种毁灭性且无法治愈的神经退行性疾病，其特征是进行性共济失调，难以说话和吞咽。因此，受影响的个体最终成为轮椅依赖，需要持续的护理，并面临预期寿命缩短。MJD的单基因原因是ATXN3基因内的三链肽（CAG）重复区域的膨胀，这导致产生的ataxin-3蛋白内聚谷氨酰胺（PolyQ）膨胀。虽然可以很好地确定ataxin-3蛋白作为去泛素化（DUB）酶的作用，因此与蛋白质抗体有关，但仍然存在有关polyq膨胀在ataxin-3对其DUB功能的影响的问题。在这里，我们回顾了当前的Ataxin-3的DUB功能，其DUB目标以及PolyQ扩展对Ataxin-3的DUB功能的影响的知识。我们还考虑了ataxin-3的配音功能的潜在神经保护作用，以及亚Xaxin-3作为基因转录的配音酶和调节剂的相交。ataxin-3是MJD中的主要致病蛋白，似乎也参与了癌症。由于异常去泛素化与神经变性和癌症既有联系，因此对Ataxin-3的DUB功能的全面理解对于在这些复杂条件下阐明潜在的治疗靶标很重要。在这篇综述中，我们旨在将Ataxin-3的知识巩固为DUB和揭幕区域，以进行未来的研究，以帮助对Ataxin-3的DUB功能进行治疗，以治疗MJD和其他疾病。
senataxin和rNase H2起作用，以抑制类开关重组期间的基因组不稳定性
抽象类开关重组产生的不同的抗体同种型对鲁棒的适应性免疫系统至关重要，并且缺陷与自身免疫性疾病和淋巴瘤相关。在类开关重组期间需要转录才能募集胞苷脱氨酶AID（这是形成DNA双链断裂的重要步骤），并强烈诱导了免疫球蛋白重链链基因座内的R环形成。但是，R回路对上课开关重组期间双链断裂形成和修复的影响尚不清楚。在这里，我们报告说，缺乏参与R环去除的酶的细胞 - 纳经素和RNase H2 - 证明在免疫球蛋白重链重链链路上增加了R环的形成和基因组不稳定性，而不会影响其转录活性，辅助招募或类转换的重组效率。senataxin和RNase H2缺陷型细胞在开关连接处也表现出增加的插入突变，这是替代末端连接的标志。重要的是，在缺乏鼻蛋白酶或RNase H2b的细胞中未观察到这些表型。我们提出，Senataxin用RNase H2冗余起作用，以介导及时的R环去除，从而促进有效的修复，同时抑制辅助依赖性基因组不稳定性和插入诱变。