XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systembind
DNA转录的神秘和美丽-Iris Publishers
图9：哺乳动物转录的调节。通过形成染色体环的形成，使DNA的活跃增强子调节区域可与靶基因的启动子DNA区域相互作用。这可以通过RNA聚合酶II（RNAP II）启动Messenger RNA（mRNA）合成，并在基因的转录开始位点与启动子结合。通过锚定在增强子上的一个结构蛋白稳定环，一个固定在启动子上的蛋白质，将这些蛋白固定在启动子上，并连接到形成二聚体（红色锯齿形）。特定的调节转录因子与增强子上的DNA序列基序结合。一般转录因子与启动子结合。当转录因子被信号激活时（此处指示为增强子上的转录因子上的小红色星形所示的磷酸化），增强子被激活，现在可以激活其目标启动子。通过绑定的RNAP IIS在相反的方向上在DNA的每条链上转录活性增强子。介体（一个由相互作用结构中约26个蛋白质组成的复合物）将调节信号从增强子DNA结合的转录因子传达给启动子。
乌司他丁 - Turkderm-Turk Arch Dermatol Venereol 2022
自然杀伤 (NK) 和 CD4 + T 细胞分化为 CD4 + Th1 表型。IL-23 是一种含有 p40 亚基的异二聚体蛋白质，p40 亚基通过二硫键与 p19 亚基相连。IL-23 通过激活 IL-6 和 TGF-b 来诱导 Th17 细胞与 TNF- α 的产生，从而发挥作用。IL-12 和 IL-23 的 p40 亚基均与 IL-12 受体- β 1 (IL-12R β 1) 结合。IL-12p35 和 IL-23p19 亚基分别与 IL-12R β 2 和 IL-23R 结合。这样，IL-12 和 IL-23 尽管在结构上有一些相似之处，但它们控制着不同的免疫途径。通过刺激 CD4 + T 细胞分化为 CD4 + Th1 表型，IL-12 促进 IFN- γ 、TNF- α 和 IL-2 的分泌。相反，IL-23 与 IL-21 和 TGF- β 结合，导致 CD4 + Th17 细胞分化，从而导致其他细胞因子的分泌，例如 L-17、IL-22、TNF- α 和 IL-1 β 。乌司奴单抗是一种抑制 p40 蛋白的人重组 G1 (lgG1) 单克隆抗体。它通过这种 p40 抑制来发挥作用，从而阻断 IL-12 和 IL-23 3,4 。
叶酸-肽结合物结合选择性癌症...
摘要：为了设计出在进一步优化阶段有较高成功率的先导化合物，应解决药物-靶标相互作用、细胞内化和靶标参与问题。因此，我们设计了叶酸与抗癌肽的结合物，它能够结合人胸苷酸合酶 (hTS) 并通过几种癌细胞高表达的叶酸受体 α (FR α ) 进入癌细胞。机制分析和分子建模模拟表明，这些结合物与 hTS 单体-单体界面的结合力比酶活性位点大 20 倍以上。在几种癌细胞模型上测试时，这些结合物在纳摩尔浓度下表现出 FR α 选择性。当结合物与抗癌剂以协同或附加组合方式递送时，观察到类似的选择性。与 5-氟尿嘧啶和其他靶向 hTS 催化口袋的抗癌药物不同，这些结合物不会诱导该蛋白质的过度表达，因此可以帮助对抗与高 hTS 水平相关的耐药性。■ 简介
在非流行区域的Attrv淀粉样变性早期诊断的机器学习：意大利的多中心研究
1生物医学，神经科学和高级诊断学系（BIND），巴勒莫大学，意大利90127，意大利90127； vincenzo19689@gmail.com（V.D.S.）; francesco.prinzi@unipa.it（f.p。）; alongep95@gmail.com（p.a.）; salvatore.vitabile@unipa.it（s.v.）2 Fondazione Policlinico Universitorio A，Gemelli-Irccs，UOC Neurologia，00168罗马，意大利； mluigetti@gmail.com（M.L。）; Angela.Romano12@gmail.com（A.R.）; a.sciarrone97@gmail.com（M.A.S.）; vitali.francesca95@gmail.com（F.V.）3 Cattolica del Sacro Cuore大学神经科学系，意大利罗马00168 4临床和实验医学系，墨西拿大学，意大利98182 Messina，意大利； russom@unime.it（M.R. ）; annamazzeo@yahoo.it（a.m.）; luca.gentile@unime.it（l.g。） 5 Naples“ Federico II”的神经科学系，生殖和Odontostomatologicy Science，意大利80131 Naples； ste.tozza@gmail.com（S.T。 ）; gio.palu1995@gmail.com（G.P. ）; firemanganelli@gmail.com（F.M.） *信函：fiplipo.brighina@unipa.it;电话。 ： +39-3392118412;传真： +39-09165529743 Cattolica del Sacro Cuore大学神经科学系，意大利罗马00168 4临床和实验医学系，墨西拿大学，意大利98182 Messina，意大利； russom@unime.it（M.R.）; annamazzeo@yahoo.it（a.m.）; luca.gentile@unime.it（l.g。）5 Naples“ Federico II”的神经科学系，生殖和Odontostomatologicy Science，意大利80131 Naples； ste.tozza@gmail.com（S.T。）; gio.palu1995@gmail.com（G.P.）; firemanganelli@gmail.com（F.M.）*信函：fiplipo.brighina@unipa.it;电话。： +39-3392118412;传真： +39-0916552974
tgCRISPRi：使用截短的 gRNA 和催化活性 Cas9 进行有效的基因敲除
CRISPR 干扰 (CRISPRi) 是一种在哺乳动物细胞中沉默基因的高效方法，它采用酶失活形式的 Cas9 (dCas9) 与一个或多个与靶基因转录起始位点互补 20 个核苷酸 (nt) 的向导 RNA (gRNA) 复合。此类 gRNA/dCas9 复合物与 DNA 结合，阻碍目标基因座的转录。在这里，我们提出了一种替代的基因抑制策略，即使用活性 Cas9 与截短的 gRNA (tgRNA) 复合。Cas9/tgRNA 复合物与特定靶位点结合而不会触发 DNA 切割。当靶向转录起始位点附近时，这些短的 14-15 nts tgRNA 可有效抑制果蝇体细胞组织中几种靶基因的表达，而不会产生任何可检测到的靶位点突变。 tgRNA 在与 Cas9-VPR 融合蛋白复合时还可以激活靶基因表达或调节增强子活性，并且可以整合到基因驱动中，其中传统 gRNA 维持驱动，而 tgRNA 抑制靶基因表达。
通过新型 KRAS Switch-II 口袋突变和多克隆变异（以 RAS–MAPK 再激活为中心）获得对 KRASG12C 抑制的临床获得性耐药性
摘要 突变选择性 KRAS G12C 抑制剂，例如 MRTX849 (adagrasib) 和 AMG 510 (sotorasib)，已证明对 KRAS G12C 突变癌症（包括非小细胞肺癌 (NSCLC)）有效。然而，临床获得性耐药 KRAS G12C 抑制剂的潜在机制仍未确定。为了开始定义获得性耐药的机制谱，我们描述了一名患有 KRAS G12C NSCLC 的患者，该患者对 MRTX849 产生了多克隆获得性耐药，在四个基因（KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1）的连续无细胞 DNA 中出现了 10 种异质性耐药性改变，所有这些改变都汇聚在一起重新激活 RAS-MAPK 信号传导。值得注意的是，研究人员发现一种新的 KRAS Y96D 突变会影响 MRTX849 和其他非活性状态抑制剂结合的 switch-II 口袋，这种突变会干扰关键的蛋白质-药物相互作用，并在工程化和患者衍生的 KRAS G12C 癌症模型中产生对这些抑制剂的耐药性。有趣的是，一种功能独特的新型三重复合物 KRAS G12C 活性状态抑制剂 RM-018 保留了结合和抑制 KRAS G12C/Y96D 的能力，并且可以克服耐药性。
E3 连接酶分析与筛选
TR-FRET E3 检测涉及铽标记的 TUBE，其与由目标 E3 连接酶合成的荧光素标记的多泛素链结合。铽和荧光素是一对 FRET 对，因此含有荧光素标记的泛素的多泛素链在与铽-TUBE 结合时会产生 FRET 信号。该信号可以以均质、高通量的形式随时间监测，使其成为小分子筛选的理想选择。
将健康平等建立到CMS的DNA
此信息在演讲时是当前的，但是Medicare政策可能会发生变化。本文档的内容没有法律的力量和效力，除非专门纳入合同，否则不打算以任何方式约束公众。本文件仅旨在向公众提供有关法律现有要求的清晰度。这种交流是按照美国纳税人费用印刷，出版或生产和传播的。
站点定向→I RNA编辑为治疗工具
ADAR酶家族的腺苷脱氨酸是一个自然过程，它在通过Messenger RNA时编辑了遗传信息。 腺苷转化为mRNA中的inosine，该基碱在翻译过程中被解释为鸟苷。 意识到这项活动对治疗剂的潜力，许多研究人员开发了将ADAR活动重定向到新目标的系统，该系统通常未进行编辑。 These site-directed RNA editing (SDRE) systems can be broadly classified into two categories: ones that deliver an antisense RNA oligonucleotide to bind opposite a target adenosine, creating an editable structure that endogenously expressed ADARs recognize, and ones that tether the catalytic domain of recombinant ADAR to an antisense RNA oligonucleotide that serves as a targeting mechanism, much like with CRISPR-CAS或RNAi。 迄今为止，SDRE主要用于纠正遗传突变。 在这里，我们认为这些应用不是理想的SDRE，主要是因为RNA编辑是短暂的，遗传突变不是。 相反，我们建议可以使用SDRE来调整细胞生理，以实现治疗上有利的临时结果，尤其是在神经系统中。 这些包括操纵伤害性神经回路中的兴奋性，废除特定的磷酸化事件，以减少与神经变性相关的蛋白质聚集或减少神经性疤痕，从而抑制神经再生或增强G蛋白耦合受体信号的抑制，从而增加象征性障碍性和粘贴性的神经偶联受体信号。ADAR酶家族的腺苷脱氨酸是一个自然过程，它在通过Messenger RNA时编辑了遗传信息。腺苷转化为mRNA中的inosine，该基碱在翻译过程中被解释为鸟苷。意识到这项活动对治疗剂的潜力，许多研究人员开发了将ADAR活动重定向到新目标的系统，该系统通常未进行编辑。These site-directed RNA editing (SDRE) systems can be broadly classified into two categories: ones that deliver an antisense RNA oligonucleotide to bind opposite a target adenosine, creating an editable structure that endogenously expressed ADARs recognize, and ones that tether the catalytic domain of recombinant ADAR to an antisense RNA oligonucleotide that serves as a targeting mechanism, much like with CRISPR-CAS或RNAi。迄今为止，SDRE主要用于纠正遗传突变。在这里，我们认为这些应用不是理想的SDRE，主要是因为RNA编辑是短暂的，遗传突变不是。相反，我们建议可以使用SDRE来调整细胞生理，以实现治疗上有利的临时结果，尤其是在神经系统中。这些包括操纵伤害性神经回路中的兴奋性，废除特定的磷酸化事件，以减少与神经变性相关的蛋白质聚集或减少神经性疤痕，从而抑制神经再生或增强G蛋白耦合受体信号的抑制，从而增加象征性障碍性和粘贴性的神经偶联受体信号。
站点定向→I RNA编辑为治疗工具
ADAR酶家族的腺苷脱氨酸是一个自然过程，它在通过Messenger RNA时编辑了遗传信息。 腺苷转化为mRNA中的inosine，该基碱在翻译过程中被解释为鸟苷。 意识到这项活动对治疗剂的潜力，许多研究人员开发了将ADAR活动重定向到新目标的系统，该系统通常未进行编辑。 These site-directed RNA editing (SDRE) systems can be broadly classified into two categories: ones that deliver an antisense RNA oligonucleotide to bind opposite a target adenosine, creating an editable structure that endogenously expressed ADARs recognize, and ones that tether the catalytic domain of recombinant ADAR to an antisense RNA oligonucleotide that serves as a targeting mechanism, much like with CRISPR-CAS或RNAi。 迄今为止，SDRE主要用于纠正遗传突变。 在这里，我们认为这些应用不是理想的SDRE，主要是因为RNA编辑是短暂的，遗传突变不是。 相反，我们建议可以使用SDRE来调整细胞生理，以实现治疗上有利的临时结果，尤其是在神经系统中。 这些包括操纵伤害性神经回路中的兴奋性，废除特定的磷酸化事件，以减少与神经变性相关的蛋白质聚集或减少神经性疤痕，从而抑制神经再生或增强G蛋白耦合受体信号的抑制，从而增加象征性障碍性和粘贴性的神经偶联受体信号。ADAR酶家族的腺苷脱氨酸是一个自然过程，它在通过Messenger RNA时编辑了遗传信息。腺苷转化为mRNA中的inosine，该基碱在翻译过程中被解释为鸟苷。意识到这项活动对治疗剂的潜力，许多研究人员开发了将ADAR活动重定向到新目标的系统，该系统通常未进行编辑。These site-directed RNA editing (SDRE) systems can be broadly classified into two categories: ones that deliver an antisense RNA oligonucleotide to bind opposite a target adenosine, creating an editable structure that endogenously expressed ADARs recognize, and ones that tether the catalytic domain of recombinant ADAR to an antisense RNA oligonucleotide that serves as a targeting mechanism, much like with CRISPR-CAS或RNAi。迄今为止，SDRE主要用于纠正遗传突变。在这里，我们认为这些应用不是理想的SDRE，主要是因为RNA编辑是短暂的，遗传突变不是。相反，我们建议可以使用SDRE来调整细胞生理，以实现治疗上有利的临时结果，尤其是在神经系统中。这些包括操纵伤害性神经回路中的兴奋性，废除特定的磷酸化事件，以减少与神经变性相关的蛋白质聚集或减少神经性疤痕，从而抑制神经再生或增强G蛋白耦合受体信号的抑制，从而增加象征性障碍性和粘贴性的神经偶联受体信号。