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ephb4-磷蛋白-B2是抑制前列腺癌的靶标
背景：PI3K途径激活是前列腺癌的常见和早期事件，来自PTEN中功能突变的丧失或在PIK3CA或AKT中激活突变，导致组成型激活，诱导生长因子受体受体激酶EPHB4及其配体Ephrin-B2。我们假设诱导EPHB4是肿瘤启动所需的早期事件。其次，我们假设当前列腺癌独立于雄激素时，EPHB4仍然相关。方法：前列腺上皮中有条件PTEN缺失的遗传小鼠模型诱导所有小鼠的肿瘤。我们针对EPHB4野生型测试了该模型，并在前列腺上皮中删除。这使我们能够测试其在肿瘤开始中的作用。我们还通过使用诱饵可溶性EPHB4来阻断由Ephb4-磷蛋白-B2相互作用引起的双向信号传导测试了正交方法。EPHB4-磷蛋白-B2在雄激素剥夺小鼠中的作用在难治性癌症模型中的作用进行了测试。结果：PTEN缺失在前列腺癌中诱导Ephb4和Ephrin-B2，当在同一前列腺上皮细胞中删除EPHB4时，它大大降低了。SEPHB4-ALB融合蛋白具有改进的药代动力学类似地抑制了肿瘤的形成，从而确立了在肿瘤启动中的作用。sephb4-alb保留了抗Cantatration抗抑制雄激素独立前列腺癌的效率。因此，我们已经观察到，在PTEN NULL小鼠中启动前列腺癌需要诱导EPHB4，并且在雄激素剥夺中需要从EPHB4下游的信号传导，从而需要抑制前列腺癌。EPHB4途径的药理抑制作用再现了结果。 靶向EPHB4应在前列腺癌中进行测试，尤其是那些对雄激素剥夺疗法有抵抗力的人。 结论：ephb4和ephrin-b2受体配体对PTEN null前列腺癌被诱导，这显着促进了肿瘤起始。 其次，即使在雄激素剥夺中，EPHB4-磷蛋白-B2途径也会继续促进肿瘤进展，从而激素难治性肿瘤。 EPHB4-磷蛋白-B2可能是精密药物的候选者，具有基于生物标志物的患者选择，没有和不同时护理标准。EPHB4途径的药理抑制作用再现了结果。靶向EPHB4应在前列腺癌中进行测试，尤其是那些对雄激素剥夺疗法有抵抗力的人。结论：ephb4和ephrin-b2受体配体对PTEN null前列腺癌被诱导，这显着促进了肿瘤起始。其次，即使在雄激素剥夺中，EPHB4-磷蛋白-B2途径也会继续促进肿瘤进展，从而激素难治性肿瘤。EPHB4-磷蛋白-B2可能是精密药物的候选者，具有基于生物标志物的患者选择，没有和不同时护理标准。
靶向 PHB1 抑制体内和体外去势抵抗性前列腺癌进展
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双特异性PSMA抗体和转移性castration中的CAR-T
摘要：前列腺癌是男性中最常见的癌症，也是美国男性与癌症相关死亡的第二大原因。前列腺癌的治疗范例随着各种新型疗法的出现而发展，这些疗法提高了生存。但是，与治疗相关的毒性丰富，耐用反应仍然很少。免疫检查点抑制剂在一小部分前列腺癌患者中表现出适度的活性，并且对大多数晚期疾病男性没有影响。发现前列腺特异性膜抗原（PSMA）及其对前列腺癌的特异性的理解已将其确定为理想的肿瘤相关抗原，并恢复了对前列腺癌免疫治疗剂的热情。T细胞免疫疗法在治疗各种血液学恶性肿瘤方面表现出了非凡的成功，现在正在以各种靶标为中心（包括Psma and and psma and and and thrign and therm and themerm and psma and thermem and psma and and therm and therm and thermerm and thrimem and thermerm and thrmerm）进行测试，但是前列腺1（STEAP1）和前列腺干细胞抗原（PSCA）。此总结性审查将重点放在围绕PSMA靶向T细胞疗法的数据上。反思最近试验的经验一直是理解免疫逃逸机制的关键，并在前列腺癌中开发这些药物的局限性。单独或作为联合疗法的一部分，较新的咬合和汽车T细胞构建体目前正在研究药物设计中的修改以克服这些障碍。两类T细胞重定向疗法的早期临床研究表明抗肿瘤活性。然而，这类药物有很多挑战，包括限制剂量的毒性，“目标，肿瘤”与免疫相关的毒性，以及在复杂且明显的免疫抑制性肿瘤微环境中保持持续免疫反应的困难。 正在进行的药物开发创新可能会促进成功实施T细胞免疫疗法，从而为前列腺癌的治疗带来转化变化。两类T细胞重定向疗法的早期临床研究表明抗肿瘤活性。然而，这类药物有很多挑战，包括限制剂量的毒性，“目标，肿瘤”与免疫相关的毒性，以及在复杂且明显的免疫抑制性肿瘤微环境中保持持续免疫反应的困难。正在进行的药物开发创新可能会促进成功实施T细胞免疫疗法，从而为前列腺癌的治疗带来转化变化。
曲马多和/或氯胺酮在转移性去势抵抗性前列腺癌细胞系中重新用作潜在的抗癌药物
前列腺癌 (PCa) 进展为雄激素不依赖是死亡的主要原因。尽管所有转移性患者最初都对抗雄激素疗法有反应，但大多数患者在不到 2 年的时间内激素治疗失败。曲马多是一种阿片类激动剂，主要作用是治疗疼痛。氯胺酮是一种灵活的药物，具有广泛的临床用途。这项体外研究评估了曲马多和/或氯胺酮作为潜在抗癌药物的再利用。此外，还评估了这些药物对细胞死亡途径的影响。用曲马多和/或氯胺酮处理 PC-3 和 DU145 细胞系。通过实时 PCR 确定细胞凋亡、自噬、坏死性凋亡、部分死亡、内质网应激、Raf/MEK/ERK 通路和上皮-间质转化相关基因。目前的数据显示，与未经处理的癌细胞相比，经 TRA 和/或 KET 处理的 PC-3 细胞中大多数基因表达均上调，但 N-cadherin 除外，KET 对其下调幅度不大。另一方面，与未经处理的细胞相比，DU145 中所有处理过的细胞或未处理的癌细胞之间的基因表达差异不大，但 KET 显著上调了 ATG3、Beclin1 和 ATF6（分别为 P = 0.047、0.035 和 0.042），TRA 显著上调了 IRE1（P = 0.023），联合药物显著上调了 N-cadherin（P = 0.014）。与 DU145 细胞相比，PC-3 细胞对曲马多和/或氯胺酮的敏感性明显更高。ROS 诱导的细胞死亡途径可能是曲马多和氯胺酮对转移性 PCa 发挥抗癌作用的机制。针对细胞死亡途径是开发新型抗癌疗法的理想策略。
他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺治疗一线转移性去势抵抗性前列腺癌 (TALAPRO-2)：一项随机、安慰剂对照的 3 期试验
临床前研究表明 AR 信号通路与同源修复之间存在密切的联系。因此，AR 的抑制（例如 NHA 抑制）似乎会导致 DNA 双链修复中断，就像受影响的修复基因本身的致病性变化一样。基于这一假设，设计了三项 3 期研究：奥拉帕尼和醋酸阿比特龙/泼尼松 (AAP) 的 PROPEL 研究、他拉佐帕尼和恩杂鲁胺的 TALAPRO-2 研究以及尼拉帕尼和 AAP 的 MAGNITUDE 研究。与 PARP 抑制剂单一疗法的研究不同，无论是否存在 HRR 缺陷，都可以纳入上述研究。然而，在 MAGNITUDE 研究中，测试和分配研究队列是在随机分组之前进行的。然后，中期分析因联合治疗活性不足而导致单独考虑的 HRR 阴性患者的募集过早停止。
针对转移性去势抵抗性前列腺癌 DNA 修复基因缺陷的治疗综述
前列腺癌是男性最常见的癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因（1-3）。雄激素受体信号转导驱动前列腺癌生长，前列腺癌的主要治疗方法是雄激素剥夺疗法 (ADT)，它可以中断雄激素受体信号级联 (4)。然而，由于雄激素非依赖性信号转导，一些前列腺癌即使适当抑制睾酮仍会进展 (4)。尽管 ADT 具有早期临床效果，但 10-20% 的患者会在 5 年内对 ADT 产生耐药性并发展为去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) (5)。目前，转移性 CRPC 有多种治疗选择。这些治疗包括第二代雄激素受体阻滞剂、使用阿比特龙等药物抑制雄激素生物合成 (6) 以及使用多西他赛或卡巴他赛进行紫杉烷化疗 (7)。曾有研究使用米托蒽醌，但多项研究表明毒性增加，反应率在 9-20% 之间（7-10）。镭 223 也被批准用于治疗骨转移性去势抵抗性前列腺癌（11）。这是一种放射性同位素，可被骨骼吸收，并集中在成骨细胞活性较高的区域（11、12）。
通过新型皮下植入物递送免疫去势疫苗
简单总结：公牛通常会在常规畜群管理中被阉割。这种做法的好处包括减少攻击性和消除意外怀孕。然而，阉割代表着动物福利问题，因为公牛在手术期间和手术后都会感到疼痛。尤其是手术阉割，会增加动物的出血和感染风险。免疫阉割是一种针对调节生殖的激素的疫苗接种方法，它提供了一种减少疼痛的传统阉割替代方法，但目前的产品需要多次注射才能有效降低长期的生育能力。为了改进目前的多剂量免疫阉割策略，我们评估了单剂量植入式免疫阉割疫苗的有效性。这种植入物旨在降低生育能力而无需多次注射，从而改善动物的福利以及生产者和临床医生的安全。这里提出的结果是有希望的，并表明进一步改进免疫去势植入物可以为当前的免疫去势策略提供一种便捷的替代方案。
探索依赖于激素的前列腺癌中的抗雄激素疗法和cast割抗性前列腺癌的新治疗途径
雄激素剥夺疗法（ADT）是重要的治疗方法，可通过预防雄激素生物合成来抑制雄激素诱导的前列腺癌（PCA）进展（例如abiraterone）或通过拮抗雄激素受体（AR）功能（例如Bicalutamide，enzalutamide，darolutamide）。当前ADT的主要局限性通常在有限的持续时间内保持有效，此后患者通常会发展为致命和无法治愈的PCA形式，称为castration-Castration-Castration-castration-CRPC（CRPC），在其中AR继续协调亲源性信号。的确，缺乏AR并因此对ADT不敏感的ADT相关治疗源性神经内分泌样前列腺癌（NEPC）越来越多地代表了一个主要的治疗挑战。因此，迫切需要更好地了解激素依赖性疾病和CRPC的AR作用机制，以便开发出新的方法以预防，逆转或延迟ADT抗性。有趣的是，AR在依赖激素和CRPC中调节不同的转录网络，这似乎
美国猪肉的基因编辑和免疫去势
动物农业行业正在通过创新技术和衡量动物福利的新方法来满足消费者对改善农场动物福利条件日益增长的兴趣。在猪肉行业，消费者对动物福利的兴趣体现在最近密歇根州、佛罗里达州和加利福尼亚州的立法措施中，这些措施旨在消除母猪的圈养做法，以及其他运动（Videras，2006 年；Tonsor、Wolf 和 Olynk，2009 年；Smithson 等人，2014 年；Ortega 和 Wolf，2018 年）。除了改善生活条件外，动物福利的改善还包括消除动物一生中可能带来痛苦的常规程序。虽然这些程序通常是为了工人和动物的安全或确保最终产品质量而必需的，但这些程序越来越多地被新生物技术所解决。美国猪肉行业对雄性仔猪的常规阉割就是一个例子。阉割是一种通常不使用麻醉剂进行的手术，可以防止雄性性成熟。这可以消除肉中雄烯酮和粪臭素化合物的自然沉积和累积，这些化合物会影响猪肉产品质量，并产生强烈、难闻的气味和异味，即所谓的“猪肉
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摘要：前列腺癌（PCA）是最常见的实体瘤，是2020年美国男性CER相关死亡的第二大原因。雄激素剥夺疗法（ADT）是转移性PCA的护理标准。不幸的是，PCA复发经常发生在ADT启动后一到两年，导致耐致命的PCA（CRPCA）（一种致死性疾病）的发展。虽然目前利用多种抗癌药，例如多西他赛，乙酸阿比罗酮和enzalutamide在CRPCA发育后延长患者的寿命，但患者最终会屈服于该疾病。因此，在靶向多西他赛的雄激素信号传导和利用率仍然是许多这些组合的最关键剂，但许多研究正在试图利用PCA细胞的其他脆弱性，例如抑制关键生存蛋白，抗血管生成剂，抗血管生成剂和免疫治疗。本综述将重点讨论针对治疗的最新进展。还将讨论几个新型的小分子。