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AAV 的候选对象和挑战
缩写：AADC，芳香族 L-氨基酸脱羧酶；AAV，腺相关病毒；ALS，肌萎缩侧索硬化症；APOE，载脂蛋白 E；ASO，反义寡核苷酸；ATXN2，共济失调蛋白 2；BBB，血脑屏障；BSCB，血脊髓屏障；CDKL5，细胞周期蛋白依赖性激酶样 5；CNS，中枢神经系统；CRISPR，成簇的规律间隔的短回文重复序列；CSF，脑脊液；DRPLA，齿状红核苍白球路易体萎缩；FTD，额颞痴呆；FUS，聚焦超声；FXTAS，脆性 X 相关震颤/共济失调综合征；GABA，γ-氨基丁酸；GAD，谷氨酸脱羧酶；GAG，糖胺聚糖； GAN，巨轴突性神经病；GBA，葡萄糖脑苷脂酶；GCH，三磷酸鸟苷环化水解酶；GDNF，胶质细胞源性神经营养因子；ICis，脑池内；ICV，脑室内；IPa，脑实质内；IT，鞘内（腰椎）；IV，静脉内；LacNAc，硫酸化N-乙酰乳糖胺；MAO，单胺氧化酶；miRNA，微小RNA；MLD，异染性脑白质营养不良；MPS，粘多糖贮积症；MRgFUS，磁共振成像引导聚焦超声；MRI，磁共振成像；MSA，多系统萎缩；NCL，神经元蜡样脂褐素沉积症；NGF，神经生长因子；NTN，神经营养素；PDHD，丙酮酸脱氢酶缺乏症；Put，壳核； rAAV，重组腺相关病毒；RNAi，RNA 干扰；siRNA，短干扰 RNA，小干扰 RNA；SMA，脊髓性肌萎缩；SMARD，脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫；SNc，黑质致密部；SOD1，超氧化物歧化酶 1；Str，纹状体；TDP-43，TAR DNA 结合蛋白 43；TERT，端粒酶逆转录酶；TH，酪氨酸羟化酶；Th，丘脑；VTA，腹侧被盖区；ZFN，锌指核酸酶。 * 通讯作者：德克萨斯大学达拉斯分校，800 West Campbell Road, EW31, Richardson, TX 75080, USA。电子邮箱地址：Zhenpeng.Qin@utdallas.edu (Z. Qin)。
猫中的精确药物 - 正确的生物医学模型可能不是鼠标！
在最好的日子里，使用涉及整个基因组和整个外显子组测序（WGS/WES）的最先进的遗传方法，遗传学家只有大约50:50的机会快速识别人类健康和发育异常的变异因果[1]。现在斑块WGS/WES研究的未知意义（VUS）变体，已经开发出了许多生物信息学方法来预测VUS致病性[2]。定义VUS功能的一种综合方法是创建动物模型，因此产生了一种关注感兴趣VU的转基因生物。对于哺乳动物的生物学，啮齿动物是最容易转基因的物种，猪模型迅速发展[3，4]。诱导多能茎的基因组编辑通过培养“菜肴中的疾病”来支持VUS研究[5，6]；然而，来自其他物种的信息，比较遗传学，仍然是破译VUS生理效应的宝贵工具，从而影响了其研究的优先级。Graff及其同事的研究“ PEA15家用CAT中功能的丧失和有缺陷的大脑发育”是一个有力的例子，表明鼠模型何时不会受到挑战[7]，并且认识到其他物种模型的价值。基于对敲除小鼠的原代星形胶质细胞培养物的分析，在星形胶质细胞15中表达的磷蛋白（PEA15）已知数十年已知，在星形胶质细胞中表达并正常功能以抑制肿瘤坏死因子alpha（TNFα）诱导的细胞中的凋亡[8]。因此，PEA15并不与大脑发育有关。然而，具有PEA15靶向突变的小鼠具有正常的脑大小和病理，与家猫新定义的神经系统相反[7，9]。Graff及其同事研究是大型动物模型（特别是家猫）持续重要性的一个远面例子。数百只伴侣动物已被鉴定出基因中也引起相似人类疾病的基因中的DNA变异（表1）[10]。Recent WGS studies in domestic cats have implicated causal variants in novel genes, including KIF3B variants causing retinal degeneration ( OMIA 002267-9685 ), UGDH causing disproportionate dwarfism ( OMIA 000187-9685 ), and GDF7 associated with another brain dysmorphology ( OMIA 000478-9685 ), all患有未诊断的人类患者的疾病[11-13]。神经元的脂肪促脂肪肌动症的新模型（OMIA 001962-9685; OMIA 001443-9685）进一步利用了WGS，现在是家猫[14，15]。基因间结构变异（SV）和基因组组织变异正越来越被识别为基因功能的关键。CAT中SV的重要性由常见的低苯二甲酸苯甲酸甲苯胺和氨烷蛋白表现出来。白猫是神经学研究的历史模型之一，因为所有白猫中的很高比例具有先天性的耳聋。白色是由大约700 bp插入套件的内含子1插入的家猫中的主要特征，该基因已知会引起各种
步态过程中肥胖和脂肪分布对踝关节共激活的影响
皮肤是人体最大的免疫器官，可保护人体免受外部攻击。越来越多的研究发现，许多皮肤疾病与身体的整体平衡有关，例如免疫状态，身体代谢水平，肠道菌群稳态等。牛皮癣（PSO），特应性皮炎（AD），痤疮和地衣planus（LP）是临床实践中常见的皮肤疾病。牛皮癣是一种与免疫相关的慢性炎症性皮肤病。在皮肤上看到了带有银色尺度的良好定义的红斑斑块。许多研究表明，牛皮癣与自身免疫，代谢，气体结构和心理健康疾病有关[1-4]。瘙痒，多态性病变和渗出趋势是特应性皮炎的常见特征，一种慢性复发和减轻炎症性皮肤病[5]。特应性皮炎与遗传学，自身免疫，环境，胃肠道健康和心理健康有关。该疾病的病因和发病机理并不十分清楚，通常认为这可能是通过免疫介导的途径之间相互作用与环境因素之间相互作用的结果[6]。在青少年和年轻人中，痤疮是Seba腺体的常见慢性炎性疾病[7]。过去，痤疮的发病机理尚未完全理解。遗传因素，雄激素诱导的皮脂分泌，卵泡皮肤腺管角化病，po杆菌雕刻繁殖，免疫炎症反应以及其他因素可能与之相关。它发生在弯曲的肢体上。某些患者的发病机理还受到遗传，免疫，内分泌，情绪和饮食因素的影响。许多研究表明，肠道菌群失衡在痤疮的发病机理中起着至关重要的作用[8]。地衣是一种发炎性皮肤疾病，会影响皮肤，粘膜和adnexa [9]。通常，病变升高，紫红色，平坦的丘疹，小米至绿豆大小或更大，多边形或圆形，绕着张开，表面上有cerioid膜，白色闪亮的点或细小的浅白色网状条纹。病因尚不清楚，可能与免疫，遗传，病毒感染，神经精神病因素等有关。这些常见皮肤疾病的发病率在过去30年中逐渐增加，这已成为全球公共卫生问题。肠道微生物群（GM）是肠道中一个大型且复杂的微生物群落，被认为与人体的保护，免疫力，代谢和营养密切相关。肠道菌群不仅直接影响肠道，而且还可能影响其他器官的正常生理和稳态，例如肺，脑，肝脏和皮肤。为了维持肠皮稳态，肠道菌群起着重要作用[10]。当肠道菌群与免疫系统之间的关系发生变化时，它将对皮肤产生一定的影响，这可能会促进某些皮肤疾病的发生和发育。各种皮肤疾病与肠道菌群改变有关[11]。牛皮癣，特应性皮炎，痤疮和地衣的发病机理可能与肠道微生物群有关。但是，影响皮肤健康的肠道微生物的具体机制尚不清楚。为了加深我们对皮肤疾病的理解，我们应用了门德尔随机化，以进一步探索肠道微生物群和牛皮癣，特应性皮炎，痤疮和地衣planus之间的因果关系。Mendelian随机化（MR）是一种基于全基因组关联研究（GWAS）的汇总数据探索暴露与结果之间因果关系的方法[12]。因果关系[13]。该方法已被广泛用于某些疾病的阶层生物学研究。与传统的观察性研究相比，它具有消除混杂因素的良好效果，并使结果更加稳定和可靠