使用网络药理学系统地推断出选择性的核酸腔室抑制剂ML246 Bhuvnesh P. Sharma 1,Himanshu N. Singh 2,Bhupesh Singh 3,Bhupesh Singh 3,Deepak Parashar 4,deepak Parashar 4,Kuldeep K. Roy 5 Kashyap 6,7 1 Bhagwant University,Ajmer,印度拉贾斯坦邦Bhagwant大学生物技术系,305004,2放射学,纪念斯隆·凯特林癌症中心,纽约,美国,美国10065,3次应用科学学院,OM斯特林全球大学,印度Haryar,Haryar,Haryar,Haryars,医学院,医学,医学,医学,医学,医学,医学,医学,医学,医学学,医学,医学学,医学学,科学学,密尔沃基,美国威斯康星州53226,美国5卫生科学和技术学院药学系,UPES,UPES,UPES,DEHRADUN,DEHRADUN,印度北阿坎德邦,248007,248007,癌症免疫学和微生物学和医学和肿瘤学综合服务部门,医学院(ST-CECR),德克萨斯大学里奥格兰德分校医学院,美国德克萨斯州麦克阿伦,美国摘要Metarrestin(ML246)是一种口服的可生物可利用合成分子,选择性地破坏了围核核酸群体(PNC)结构(PNC)的结构,并且在预先进行的转化癌症治疗方面表现出了希望。然而,ML246的精确分子机制仍然鲜为人知。我们研究了ML246的拓扑和蛋白质相互作用网络(PIN)分析,以确定ML246的分子机制。为了确定ML246对ML246雷的销钉的调节作用,使用25种致癌蛋白构建了对讲机。使用反向药效团匹配方法(基于拟合分数> 0.502)选择这些蛋白质。ML246-rewired Pin表现出无尺度的拓扑结构,并且与生物系统表现出很大的连接性。模块化后,Rewired引脚产生了10个子集,MCODE插件能够从中识别对破烂中最关键的种子蛋白。通过使用Cluego插件来富集获得14个富集的信号通路。大多数途径与癌症等人类疾病组有关。最后,通过检查拓扑特性,包括瓶颈分析,GO期限/途径分析,程度分析,分子对接和动力学研究,确定了ML246蛋白引脚的主要调节蛋白。这项研究提出了一种熟练的方法来探索ML246的潜在机械作用,并为临床环境中的新药物开发前景铺平了道路。关键字:Metarrestin,ML246,蛋白质相互作用网络(PIN),拓扑研究
Emanuele Penocchio,1.6, *艾哈迈德·巴希尔(Ahmad Bachir),2.6 Alberto Credi,3.4 Raymond Dean Astamian,2.5, *和Giulio Ragazzon 2.7, * 1 * 1, * 1, * 1, * 1, * 1, * 1,埃文斯顿西北大学,60208,60208,USA 2 CNRS,8 All'E Gaspard Monge,67000 Strasbourg,法国3氏族中心激活的纳米结构,有机合成与骨质阶级研究所,国家研究委员会,通过Gobetti 101,40129 Boologna,意大利意大利意大利40129工业化学局40129' 40136意大利博洛尼亚5物理与天文学系,缅因州奥罗诺大学,ME 04469,使用6这些作者的贡献Equilly 7 Lead Contact *通信 *通信:Emanuele.penocchio@northwestern.edu(E.P.),astumian@maine.edu(R.D.A. ),girls@unist.fr(g.r。) https://doi.org/10.1016/j.chempr.2024.07.038),girls@unist.fr(g.r。)https://doi.org/10.1016/j.chempr.2024.07.038
粘膜黑色素瘤代表了黑色素瘤最高度转移和侵略性的亚型之一。粘膜黑色素瘤的生物学记录很少,缺乏实验模型使设计和测试新疗法很难。狗经常受口腔黑色素瘤的影响,使自发的犬黑色素瘤成为其人类对应物的潜在可预测模型。我们最近建立并表征了两种新的犬粘膜黑色素瘤细胞系,名为OCR_OCMM1和OCR_OCMM2。Here, we identified quiescent cancer stem cell (CSC) subpopulations in both canine cell lines that displayed similarities to human quiescent CSCs: canine melanoma CSCs had the ability to self-renew, produced nonstem cell (SC) progeny, and formed melanospheres that recapitulated the phenotypic profile of the parental tumor.这些CSC还形成了免疫型小鼠中的黑色素瘤,PI3K/AKT信号的抑制膨胀了CSC池。一个非CSC的子集转换为CSC。OCR_OCMM1和OCR_OCMM2在其初始尺寸和扩展能力方面显示出不同的CSC分配行为。总体而言,这项研究表明,OCR_OCMM1和OCR_OCMM2犬黑色素瘤细胞系是研究黑色素瘤SC的强大细胞工具,不仅用于粘膜,而且对于更常见的人皮肤黑色素瘤。
晚年抑郁症 (LLD) 很常见,会导致残疾,并使患痴呆症的风险加倍。冷漠症可能会造成认知能力下降的额外风险,但对其病理生理学的了解尚不清楚。虽然已经使用扩散张量成像 (DTI) 评估了白质 (WM) 的改变,但该模型不能准确地表示 WM 的微观结构。我们假设更复杂的多室模型将提供 LLD 和冷漠症的新生物标志物。研究纳入了 56 名个体(LLD n = 35,26 名女性,75.2 ± 6.4 岁,冷漠评估量表得分(41.8 ± 8.7)和健康对照者,n = 21,16 名女性,74.7 ± 5.2 岁)。在本文中,我们通过沿纤维束直接插入微观结构指标,采用基于纤维束的方法来研究 LLD 和冷漠症的新型扩散模型生物标志物。我们进行了多元统计分析,并结合主成分分析来降维数据。然后,我们通过展示文献中经典报道的 LDD 修改,同时报告 LLD 中冷漠的生物学基础的新结果,测试了我们框架的实用性。最后,我们旨在研究冷漠与不同纤维束中微观结构之间的关系。我们的研究表明,新的纤维束,如纹状体运动前束,可能与 LLD 和冷漠有关,这为重度抑郁症中的冷漠机制带来了新的启示。我们还发现了 5 个不同束的扩散 MRI 指标的统计变化,这些变化此前曾在严重认知障碍痴呆症中报告过,这表明这些束之间的这些改变都与动机和认知有关,可能解释了冷漠如何成为退行性疾病的前驱阶段。
其中 (i) wj 是体积分数,(ii) b 和 g 分别是定义扩散梯度的 b 值和方向,δ 和 Δ 是脉冲持续时间和分离 (iii) S IR 是由 [3] 中提出的 IR 扩散模型预测的 MR 信号,该模型具有两个参数:IR 扩散率(以 mm2/s 为单位)和平均细胞半径(以 为单位);(iv) μ j 是第 j 个各向异性隔室的扩散方向。数据我们根据来自人类连接组计划的 HCP105 数据库 [4] 的数据选择了这样一个模型。先验模型我们为许多 MCM 通用的该模型参数定义先验。我们使用具有适当支持的参数分布,每个先验取决于各向异性隔室的数量。整个管道过程如图 1 所示。我们为 0、1、2 和 3 个各向异性隔室计算了它们。这样做可以确保用户最终能够根据数据选择最合适的隔间数量。
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证(未经同行评审证明)获得的是作者/资助者,他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可,以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人,该版本发布于2024年9月23日。 https://doi.org/10.1101/2024.09.22.614332 doi:Biorxiv Preprint
Emanuele Penocchio,1.6, * Ahmad Bachir,2.6 Alberto Credi,3.4 Raymond Dean Astamian,2.5, *和Giulio Ragazzon 2.7, * 1 * 1, * 1, * 1, * 1,埃文斯顿西北大学,60208,60208,美国2 (ISIS),Strasbourg大学,CNRS,8 All´e Gaspard Monge,67000 Strasbourg,法国3氏族3氏族,用于光激活的纳米结构,有机合成与依靠性研究所,国家研究委员会,通过Gobetti 101,40129 Bogologna,40129 Bogologna,Italy 40129博洛尼亚大学的Montanari'',Viale del Risorgimento 4,40136 Bologna,意大利5号,5物理与天文学系,缅因州奥罗诺大学,ME 04469,使用6个作者Equilly 7 Equilly 7 equilly 7 Lead Contactence *通讯 *通信 *emanuele.penocchio.penorcchio@northwesternwesternwesternwesternwestern.edu(e.penortern.edu(e.pentorn.edu.edu(E.P.Ed.edu(E.P.)),astumian@maine.edu(R.D.A. ),girls@unist.fr(g.r。) https://doi.org/10.1016/j.chempr.2024.07.038),girls@unist.fr(g.r。)https://doi.org/10.1016/j.chempr.2024.07.038
针对N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR -AB)的自身抗体是在患有NMDAR脑炎的患者中检测到的致病免疫球蛋白。nmdar-ab改变受体膜运输,突触传播和神经元网络特性,导致患者的神经和精神病症状。患者的神经元损害通常很少,但迅速而庞大(治疗响应)脑功能障碍会导致NMDAR-AB的未知早期机制。我们对这一早期分子级联的理解仍然令人惊讶地分散。在这里,我们使用了基于单分子的膜蛋白成像的组合来揭示NMDAR-AB对活海马神经元的时空作用。我们首先证明了NMDAR-AB的不同克隆主要影响外链(而不是突触)NMDAR。在开始的几分钟内,nmdar-ab增加了外部NMDAR膜动力学,使其表面相互作用。nmdar-ab还迅速改组位于外斜室中的所有膜蛋白。与多种蛋白质的改变一致,NMDAR-AB的作用不是通过NMDAR和EPHB2受体之间的唯一相互作用来介导的。从长远来看,NMDAR-AB通过以交联的非依赖性方式减慢受体膜动力学来减少NMDAR突触池。值得注意的是,仅将Ex trynaptic NMDAR暴露于NMDAR-AB足以产生其对突触受体的全面影响。共同证明了NMDAR-AB最初会损害突触外蛋白,然后损害突触蛋白。因此,这些数据在NMDAR-AB的作用方式上散发出了新的和无调的灯光,并且可能是我们对(额外的)突触病的理解。
图1(a)基于电化学适体的(EAB)传感器包含一个目标识别的适体,该适体已被特定于电极与电极特定连接,并用甲基蓝色氧化还原报告剂进行了修饰。结合诱导的适体折叠会改变从报告基因的电子传递速率,当使用方波伏安法对传感器进行询问时,(b)易于测量的信号。(c,d)在这里,我们采用了颅内EAB传感器来直接在清醒的,自由移动的大鼠的侧心室中测量抗生素万古霉素的浓度。(e)药物静脉注射后,脑室室内万古霉素水平表现出双相上升和下降,非常适合简单的两室模型。不幸的是,两个在数学上等效的“解决方案”(参数集)非常适合数据(表1)。(f)但是,这两种解决方案预测了完全不同的等离子体药物时间课程。虽然仅使用在大脑中收集的数据进行区分,但使用EAB传感器同时收集脑内和内部测量的相对容易性为此提供了解决方案。
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