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a-genome-crispr-cas9屏幕 - 急性 - 果仁糖 -
引言TAK-243（也称为MLN7243）是泛素样修饰的一类抑制剂，它激活酶1（UBA1），它催化了泛素偶联级联的第一步（1-3）。通过此casade，蛋白质底物用单或多泛素蛋白标记，以诱导其蛋白酶体降解或调节其功能（4，5）。此过程是通过多步酶反应执行的，从而以泛素激活酶（E1）的方式激活泛素，以ATP依赖性方式激活。此步骤之后是将活化的泛素从E1的催化半胱氨酸位点转移到一种同源泛素偶联E2酶（E2S）中的一种中的催化性半胱氨酸。然后将泛素通过E2S转移到蛋白质底物上，此步骤由泛素连接酶（E3S）促进。虽然UBA1是细胞中主要的泛素E1，但有30多个泛素E2和数百个泛素E3s以高度协调的和特异性的方式介导底物的ubiq-依比克化（6）。我们先前报道说，与正常造血细胞相比，急性髓性白血病（AML）细胞系和原发性患者样本更依赖于UBA1的活性，因此与UBA1抑制更易受关系（7）。uba1作为癌症的治疗靶标（8）。因此，我们在AML的临床前模型中评估了选择性UBA1抑制剂TAK-243，发现它在体外和体内表现出有效的抗血性活性（9，10）。类似的发现也有
通过机器学习和异质性细胞模型的高通量筛选鉴定针对胶质母细胞瘤的候选药物
3爱丁堡大学生物科学学院，Max Born Crescent，Edinburgh，EH9 3BF，英国。 *相应的作者：d.oyarzun@ed.ac.uk; n.carragher@ed.ac.uk摘要胶质母细胞瘤多形（GBM）是一种侵略性的原发性脑肿瘤，由于其复杂的病理和异质性，引起了重大治疗挑战。 缺乏经过验证的分子靶标是发现新的治疗候选者的主要障碍，在二十年中，没有向患者提供新的有效GBM疗法。 在这里，我们报告了针对GBM干细胞存活表型的化合物的鉴定。 我们的方法采用机器学习（ML）的预测指标的细胞存活率，这些细胞存活在高通量，基于图像的，基于图像的表型筛选数据中，用于3,561种化合物，以多个浓度，跨六个异质，患者衍生的GBM干细胞系进行多个浓度。 我们在计算上筛选了跨越各种化学类别的12,000多种化合物。 对GBM干细胞系中ML识别的候选物的实验验证，导致了三种化合物对GBM表型的活性。 值得注意的是，我们经过验证的HSP90抑制剂XL888之一，靶向消除所有六个GBM干细胞系，其IC50在纳莫尔范围内。 其他两种化合物在具有不同细胞系敏感性的多个GBM细胞系中展示了广泛的活动，为将来的个性化医学运动提供了途径。 患者的预后较差，治疗方案有限（通常是手术，然后进行化学放疗），导致抗药性的出现。3爱丁堡大学生物科学学院，Max Born Crescent，Edinburgh，EH9 3BF，英国。*相应的作者：d.oyarzun@ed.ac.uk; n.carragher@ed.ac.uk摘要胶质母细胞瘤多形（GBM）是一种侵略性的原发性脑肿瘤，由于其复杂的病理和异质性，引起了重大治疗挑战。缺乏经过验证的分子靶标是发现新的治疗候选者的主要障碍，在二十年中，没有向患者提供新的有效GBM疗法。在这里，我们报告了针对GBM干细胞存活表型的化合物的鉴定。我们的方法采用机器学习（ML）的预测指标的细胞存活率，这些细胞存活在高通量，基于图像的，基于图像的表型筛选数据中，用于3,561种化合物，以多个浓度，跨六个异质，患者衍生的GBM干细胞系进行多个浓度。我们在计算上筛选了跨越各种化学类别的12,000多种化合物。对GBM干细胞系中ML识别的候选物的实验验证，导致了三种化合物对GBM表型的活性。值得注意的是，我们经过验证的HSP90抑制剂XL888之一，靶向消除所有六个GBM干细胞系，其IC50在纳莫尔范围内。其他两种化合物在具有不同细胞系敏感性的多个GBM细胞系中展示了广泛的活动，为将来的个性化医学运动提供了途径。患者的预后较差，治疗方案有限（通常是手术，然后进行化学放疗），导致抗药性的出现。我们的工作证明了在与ML串联串联中使用表型筛选的使用可以有效地识别具有很少已知分子靶标的高度异质指示中个性化处理的治疗铅。关键字：胶质母细胞瘤，人工智能，药物发现，机器学习简介胶质母细胞瘤多形（GBM）是人类成年人中最常见和最具侵略性的原发性脑肿瘤，其特征是遗传驱动因素的实质异质性和肿瘤微环境1-3。在过去20年中，新诊断的GBM患者的护理标准包括手术，替莫唑胺（TMZ）和电离辐射（IR），延长了12个月至15个月患者的总体生存期4,5。大规模的基因组分析增强了我们对GBM分子生物学的理解，后者支持
优化农杆菌介导的大豆毛状根体外和体外转化，以便使用可视化方法筛选转化子
体外和体外农杆菌介导的毛状根转化 (HRT) 测定是植物生物技术和功能基因组学工具包的关键组成部分。在本报告中，使用 RUBY 报告基因优化了大豆的体外和体外 HRT。评估了不同的参数，包括农杆菌菌株、细菌细胞培养物的光密度 (OD 600 )、共培养基、大豆基因型、外植体年龄以及乙酰丁香酮的添加和浓度。总体而言，就毛状根和转化根（表达 RUBY ）的诱导百分比而言，体外测定比体外测定更有效。尽管如此，体外技术被认为更快且方法更简单。在 cv 的 7 天大子叶上观察到了 RUBY 的最高转化。 Bert 用 R1000 接种 30 分钟，R1000 悬浮在 ¼ B5 培养基中，OD 为 600 (0.3)，乙酰丁香酮含量为 150 µM。该测定的参数还通过两步体外毛状根转化获得了最高百分比的 RUBY。最后，使用基于机器学习的建模，进一步确定了两种测定的最佳方案。本研究建立了适用于大豆功能研究的高效可靠的毛状根转化方案。
免疫接种、筛查和健康检查指南
计划要求接种三剂疫苗。您将在第一次预约时接种第一剂，一个月后接种第二剂，六个月后接种第三剂。根据实习日期，有些学生可能需要在第 0 天、第 7 天和第 21 天加快接种计划。第三次接种疫苗后至少四周，您需要进行血液检查，以确保您对疫苗接种有反应。在某些情况下，由于免疫水平不够，需要加强接种。有些人对疫苗接种没有反应，因此不会产生免疫力。识别这些人很重要，这样我们才能建议您在接触患者体液时该怎么做。暴露后治疗是可行的，可以帮助预防感染。
全基因组碱基编辑器筛选鉴定酵母中蛋白质丰度的调节剂
摘要 蛋白质是细胞中的关键分子，其丰度不仅在基因表达水平而且在转录后水平受到广泛调控。在这里，我们描述了一种酵母基因筛选方法，该方法能够系统地表征蛋白质丰度调控在基因组中的编码方式。该筛选方法结合了 CRISPR/Cas9 碱基编辑器来引入点突变，并对内源性蛋白质进行荧光标记以方便流式细胞仪读数。我们首先使用单个 gRNA 以及正向和负向选择筛选对酵母中的碱基编辑器性能进行了基准测试。然后，我们研究了 16,452 种基因扰动对代表各种细胞功能的 11 种蛋白质丰度的影响。我们发现了数百种调控关系，包括 GAPDH 同工酶 Tdh1/2/3 与 Ras/PKA 通路之间的新联系。许多已识别的调节因子特定于这 11 种蛋白质中的一种，但我们还发现了一些基因，这些基因在受到扰动时会影响大多数测试蛋白质的丰度。虽然更具体的调控因子通常作用于转录，但广泛的调控因子往往在蛋白质翻译中发挥作用。总的来说，我们的新筛选方法为蛋白质调控网络的组成部分、规模和连通性提供了前所未有的见解。
疫苗筛选和知情同意书
我保证我是：(a) 患者，且年满 18 岁；或 (b) 患者的法定监护人。此外，我在此同意 KPH Healthcare Services, Inc. 的认证免疫药剂师、药房实习生（如果允许）、注册护士、执业护士、职业护士、执业护士、医生或助理医生（如适用）为我接种上述疫苗。我理解不可能预测接种疫苗可能产生的所有副作用或并发症。我理解上述疫苗的风险和益处，并且已收到、阅读并已向我解释了我选择接种的疫苗的疫苗信息声明。我还承认我有机会提出问题，并且这些问题得到了令我满意的答复。此外，我承认，接种疫苗后，我已被建议留在疫苗接种地点附近约 15 分钟，以便由负责接种的医疗保健提供者进行观察。我谨代表我自己、我的继承人和个人代表，在此免除 KPH Healthcare Services, Inc.（如适用）、其职员、代理人、继任者、部门、关联公司、子公司、管理人员、董事、承包商和雇员的任何和所有已知或未知的因接种上述疫苗而引起、与之相关或与接种上述疫苗有关的责任或索赔。我承认接种免疫疫苗不能代替我每年去初级保健医生处进行体检。我承认已收到 KPH Healthcare Services, Inc. 关于受保护健康信息的隐私声明。我承认 (a) 我了解我所在州的免疫登记处（“州登记处”）和我所在州的健康信息交换（“州 HIE”）的目的/好处；并且 (b) KPH Healthcare Services, Inc.（视情况而定）可将我的免疫接种信息披露给州登记处、州 HIE，或通过州 HIE 披露给州登记处，以用于公共卫生报告，或披露给在州登记处和/或州 HIE 登记的我的医疗保健提供者，以用于护理协调。我承认，根据我所在州的法律，我可以使用州批准的退出表格来阻止此类披露。除非我向 KPH Healthcare Services, Inc. 提供签署的退出表格，否则我了解我的同意将一直有效，直到我撤回我的许可，并且我可以通过向 KPH Health Services, Inc. 和/或我的州 HIE（视情况而定）提供填写完整的退出表格来撤回我的同意。我了解，即使我不同意或撤回我的同意，我所在州的法律也可能允许根据法律要求或允许向州 HIE 和/或上述我的初级保健提供者披露或通过他们披露我的某些免疫接种信息。我进一步授权 KPH Healthcare Services, Inc. (a) 向或通过 State HIE 向我的医疗专业人员、Medicare、Medicaid 或其他第三方付款人披露我的医疗或其他信息，包括我的传染病（包括 HIV）、精神健康和药物/酒精滥用信息，以便进行护理或付款；(b) 向我的保险公司提交上述要求的物品和服务的索赔；以及 (c) 就上述要求的物品和服务，代表我向 KPH Healthcare Services, Inc. 申请支付授权福利（如适用）。我已获悉免疫接种的总费用，减去任何健康保险补贴。我已获悉，如果我的健康保险不承保免疫接种，则由初级保健提供者管理的免疫接种可能会承保。
儿童保育和学前教育免疫筛查和转诊表
*虽然在马里科帕县，甲型肝炎疫苗只是进入托儿所的一项要求，但是，所有县都建议 12 个月及以上的儿童接种该疫苗。 ** CDC：疾病控制和预防中心通过免疫实践咨询委员会 (ACIP) 建议定期接种疫苗以预防可通过疫苗预防的疾病。尽管亚利桑那州要求进入学校/托儿所时接种大多数疫苗，但您的孩子可能还需要接种其他推荐疫苗。 ˟ 这些剂量有例外 – 有关详细信息和指导，请参阅亚利桑那州学校免疫接种要求：亚利桑那州入学所需疫苗指南 儿童保育、学前教育或启蒙计划（2024-2025 学年）
AI临床试验计划对筛查，匹配的影响，...
作者：Dale Shepard（克利夫兰诊所）Matthias Weiss（TheDacare）Bert O'Neil（社区健康网络）Amol Rao（纪念馆）Nihal Abdulla（癌症和血液研究中心）艾哈迈德·扎尔祖尔（Ahmad Zarzour） Parsons（Gundersen Health System）Paul La Porte（TOI临床研究）Samantha Mallahan，Chelsea Osterman，Danielle Skelly，Emily Patnaude，Amy Gordon Franzen，Ezra Cohen，Ezra Cohen，Matthewewnewoney（Matthewewoney（tempus）