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通过肠道感染的鼠肠道微生物菌群失调调节异物对远端生物材料植入物的反应
肠道菌群影响系统性免疫和远端组织的功能，包括大脑，肝脏，皮肤，肺和肌肉。然而，肠道菌群在异物反应（FBR）和医疗植入物周围的纤维化的作用在很大程度上没有探索。为了调查这种联系，我们通过肠毒素菌群Fragilis（ETBF）感染了鼠肠菌群的稳态，并将合成聚合物聚合物多己酮（PCL）植入远端肌肉损伤。ETBF感染导致嗜中性粒细胞和γδT细胞浸润升高到PCL植入部位。ETBF感染单独促进了血液，脾和骨髓中嗜中性粒细胞水平的增加。在PCL植入物位置，我们发现分类成纤维细胞的转录组发生了显着变化，但在6周后没有观察到纤维化水平的总ETBF诱导的差异。这些结果证明了肠道菌群介导长距离作用的能力，例如对远端生物材料植入物的免疫和基质反应。
SPTAN1中的杂合功能丧失变体导致新的幼儿发作远端肌病，具有慢性神经源特征
乔纳森冬天1.2.3，山vress vousder 1.2，Biljana Ermanoska 1.2，Alice Montian，Ennaud Isapofe 4 7.8，John Palmio 9，Megan A. Walthrop 10.11，Alayne P. Meyer 10.12 smazer strab。 Cheryl Longman 15 , Catherine A. McWilliam 15 , Rotem Orbach 16 , Sumit Verma 17 , Regina Laine 16 , Carst 16 , Adriana Rebelo 19 , Tiffhan 19 , Tiffni 19 20 , Michael E. Shy 20 , Isabelle Maystadt 21,22 , Florence Demurger 23 , Anita Cairns 24 , Sarah Beecroft 25 , Chiara Folland 8 , Willem De Ridder 1,2,3，Gina Ravenscroft 8，GisèleBonne5，Bjaarne UDD 7.9，Jonathan Baets 1.2.3 1。超越，教师或医学和健康科学，大学或蚂蚁，蚂蚁，比利时； 2。 born-bunge，大学或蚂蚁学科的神经肌肉路线学实验室，比利时恩。 3。 比利时恩斯尼大学医院的部门或神经病学的神经肌肉参考中心； 4。 中心reférece，玛达什神经肌肉等方程，法国，hôpitalarmand trous，aphp，paist，paist，法国，法国，法国； 5。 索布斯大学，INSERM，肌病学院，法官和肌科，法国巴黎； 6。 中间是法国的玛达神经肌肉noromusculars Noromusculars Normusculars，hôpitalPité-Salpêterire，Institute the Myology，Aphp，Paist，Paist，Paist，French，French，French，French，French，French，French，法语； 7。 Folkhelesan Research Center，Helsinki，Finland and Medicum，University或Helsinki，Helsinki，芬兰赫尔辛基； 8。 ，美国哥伦布，俄亥俄州立大学； 14。超越，教师或医学和健康科学，大学或蚂蚁，蚂蚁，比利时； 2。born-bunge，大学或蚂蚁学科的神经肌肉路线学实验室，比利时恩。 3。比利时恩斯尼大学医院的部门或神经病学的神经肌肉参考中心； 4。中心reférece，玛达什神经肌肉等方程，法国，hôpitalarmand trous，aphp，paist，paist，法国，法国，法国； 5。索布斯大学，INSERM，肌病学院，法官和肌科，法国巴黎； 6。中间是法国的玛达神经肌肉noromusculars Noromusculars Normusculars，hôpitalPité-Salpêterire，Institute the Myology，Aphp，Paist，Paist，Paist，French，French，French，French，French，French，French，法语； 7。Folkhelesan Research Center，Helsinki，Finland and Medicum，University或Helsinki，Helsinki，芬兰赫尔辛基； 8。，美国哥伦布，俄亥俄州立大学； 14。，美国哥伦布，俄亥俄州立大学； 14。西澳大利亚大学医学研究中心，澳大利亚西澳大利亚州珀斯的哈里·珀金斯医学研究所； 9。 坦佩雷大学和芬兰坦佩雷大学医院坦佩雷神经肌肉中心； 10。 基因治疗中心，阿比盖尔·韦克斯纳研究所，美国俄亥俄州哥伦布市全国儿童医院； 11。 美国俄亥俄州俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心儿科和神经病学系； 12。 美国俄亥俄州哥伦布市全国儿童医院的遗传和基因组医学划分； 13。 约翰·沃尔顿（John Walton）肌营养不良研究中心，纽卡斯尔大学和纽卡斯尔医院NHS基金会信托基金会转化和临床研究所； 15。 西苏格兰西部遗传学服务，伊丽莎白大学医院，苏格兰格拉斯哥； 16。 美国国家卫生研究院，美国贝塞斯达国家卫生研究院，美国医学博士，美国国家神经系统疾病与中风研究所的儿童期神经肌肉和神经遗传疾病； 17。 美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院儿科和神经病学系； 18。 马萨诸塞州波士顿波士顿儿童医院神经病学系； 19。 John T. MacDonald基金会人类遗传学系和John P. Hussman人类基因组学研究所，迈阿密米勒大学医学院，迈阿密，佛罗里达州33136，美国； 20。 爱荷华大学Roy J和Lucille大学神经病学，美国爱荷华州爱荷华州的Carver College； 21。 deGénétiquehumaine中心，比利时Gosselies的Pathologie etdeGénétiqueInstitut; 22。西澳大利亚大学医学研究中心，澳大利亚西澳大利亚州珀斯的哈里·珀金斯医学研究所； 9。坦佩雷大学和芬兰坦佩雷大学医院坦佩雷神经肌肉中心； 10。基因治疗中心，阿比盖尔·韦克斯纳研究所，美国俄亥俄州哥伦布市全国儿童医院； 11。美国俄亥俄州俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心儿科和神经病学系； 12。美国俄亥俄州哥伦布市全国儿童医院的遗传和基因组医学划分； 13。约翰·沃尔顿（John Walton）肌营养不良研究中心，纽卡斯尔大学和纽卡斯尔医院NHS基金会信托基金会转化和临床研究所； 15。西苏格兰西部遗传学服务，伊丽莎白大学医院，苏格兰格拉斯哥； 16。美国国家卫生研究院，美国贝塞斯达国家卫生研究院，美国医学博士，美国国家神经系统疾病与中风研究所的儿童期神经肌肉和神经遗传疾病； 17。美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院儿科和神经病学系； 18。马萨诸塞州波士顿波士顿儿童医院神经病学系； 19。John T. MacDonald基金会人类遗传学系和John P. Hussman人类基因组学研究所，迈阿密米勒大学医学院，迈阿密，佛罗里达州33136，美国； 20。 爱荷华大学Roy J和Lucille大学神经病学，美国爱荷华州爱荷华州的Carver College； 21。 deGénétiquehumaine中心，比利时Gosselies的Pathologie etdeGénétiqueInstitut; 22。John T. MacDonald基金会人类遗传学系和John P. Hussman人类基因组学研究所，迈阿密米勒大学医学院，迈阿密，佛罗里达州33136，美国； 20。爱荷华大学Roy J和Lucille大学神经病学，美国爱荷华州爱荷华州的Carver College； 21。 deGénétiquehumaine中心，比利时Gosselies的Pathologie etdeGénétiqueInstitut; 22。神经病学，美国爱荷华州爱荷华州的Carver College； 21。deGénétiquehumaine中心，比利时Gosselies的Pathologie etdeGénétiqueInstitut; 22。Urphym，医学系，比利时纳穆尔，乌纳默尔； 23。deGénétique，Chba，Vannes，法国； 24。神经科学系，昆士兰儿童医院，澳大利亚昆士兰州布里斯班； 25。Pawsey Super Computing Research Center，澳大利亚华盛顿州肯辛顿市，通讯作者利益冲突教授。博士Jonathan Baets（jonathan.baets@uantwerpen.be）无
人工酶中远端突变的计算引导的工程
需要特定的c c类型的转换类型，这些转换不是天然发生的。5为了利用这些过程中的巨大酶良好的益处，已经设计了人工酶来产生新的催化反应性。6 - 8个促酶，从而产生基本的酶，然后可能会受到定向进化的能力，以实现通常与酶催化相关的高活性和选择性。9,10然而，尽管有明显的进展，但大多数人促酶的催化效率尚未与天然酶相媲美。11迄今为止，使用人工酶的大多数定向进化运动仅针对催化中心近距离的残留物，以直接影响其化学环境。越来越清楚的是，就像天然酶一样，整个蛋白质的12个结构合作也需要与人工酶促进酶进行催化。例如，刘易斯和同事观察到在模型环丙烷化反应中，在引入脱离活性位点的突变后，由人工hodios的模型环化反应提高了对映选择性。13 o s，远端突变的引入产生由蛋白质的先天结构动力学决定的细微结构重排，该结构动力学已在天然酶的进化中被逐渐构成。18,19是Hilvert等人设计的KEMP消除酶HG3.17的局部示例。14,15那些可以间接地通过调节结构动力学的催化活性的残基称为动力学的远端位点或热点。16,17针对定向演化算法中这些热点的16,17可以将构象动力归为催化生产构象，从而导致高度效率高的设计师酶。能够通过开发具有催化能力的构象合奏的速率加速度提高10 8倍。20当前，它们的鉴定阳离子o cen依赖于广泛的分子动力学（MD）模拟，这对工作的吞吐量构成了显着的限制。21尽管最近已经描述了基于机器的新策略并保持了大大减轻计算费用的希望，但对大型培训数据集的需求阻碍了他们在鲜为人知的系统中的应用。为了确定远端突变和远距离网络在人工酶中的作用，我们以23,24的lactocococococcal多药耐药性调节剂（LMRR）为示例，是探讨了以较广泛的新型到Nature Adectivitivitivities量身定制的混杂蛋白SCA效率的示例。该蛋白质属于padr遗传因素的PADR家族，并调节乳酸乳酸菌中LMR操纵子的表达。lMRR的特征是独特的构象thimational质量和结构可塑性25,26，在其大型恐惧孔中引起了宽阔的配体滥交。然后将这些基本酶定向进化，从而导致专业酶显着增加活性和（对映）的选择性。引入各种人工催化部分，金属复合物，27个非典型氨基酸（NCAA），28甚至两者均为29个具有多种新型催化性活性的endow LMRR。但是，迄今为止，迄今为止，定向进化仅集中在孔内的残基上，以优化新创建的活性位点的结构。在这里，我们展示了如何通过利用LMRR的构象动力学来进一步增加这些设计师酶之一的活性。
HD-ZIP II转录因子通过将生长素信号与Fez/Sombrero途径联系起来，控制拟南芥根的远端干细胞命运
在多细胞生物中，特定组织是由干细胞的特定种群通过不对称细胞分裂的循环产生的，其中一个女儿经历了分化，另一个女儿维持增生特性。在拟南芥根中，哥伦氏菌 - 一种保护和定义干细胞生态位位置的重力感应组织 - 代表了组织的典型例子，该组织的组织仅由增殖和分化之间的平衡决定。柱状细胞通过二元细胞命运开关衍生自单层干细胞，该开关由多个独立的调节输入精确控制。在这里，我们表明HD-ZIP II转录因子（TFS）HAT3，ATHB4和AHTB2冗余地调节了拟南芥根中的小肠干细胞命运和图案。HD-ZIP II TFS通过充当FEZ/ SMB电路的效应子，同时通过干扰生长素信号来抵消激素诱导的分化，从而促进Columella干细胞增殖。总体而言，我们的工作表明HD-ZIP II TFS连接两个相对的平行输入，以调整柱状干细胞中增殖与分化之间的平衡。
无细胞的DNA作为可切除的远端胆管癌
作为生物标志物，近年来已应用无细胞的DNA（CFDNA）用于肿瘤学诊断和预后预测。cfDNA是一种细胞外DNA 1,2，一些研究 - IES 1,3报告说，癌症患者的血浆cfDNA水平可能高于健康个体的CfDNA。癌细胞的转换率被认为在肿瘤激素期间正在升高，因此导致更多的细胞凋亡和坏死，随着CFDNA的积累，将在血液中释放并循环。1,2这一发现表明，癌症患者的血浆CFDNA水平要高于没有癌症的患者。鉴于分子特征，循环cfDNA可能会在早期检测和准确预测某些癌症的肿瘤学结果时提供一些有价值的信息。因此，CFDNA可以被视为各种癌症中的促进预后和预测性生物标志物。1,3-8胆管癌与其他per骨癌（例如胰腺头和截肢癌）相比相对较少。患者
抗PD1治疗相关的远端肾小管酸中毒
摘要。远端肾小管酸中毒（RTA）是对免疫检查点抑制剂的罕见不良反应，仅在少数情况下发生。据我们所知，sintilimab是一种程序性细胞死亡蛋白1（PD −1）抑制剂引起的远端RTA，尚未先前报道过。在本研究中，据报道，用Sintilimab抗PD -1治疗的62岁男性患有转移性心脏癌的病例。在第四次服用Sintilimab后，治疗过程被代谢高氯性酸中毒与低钾血症中断。尿液和血液检查后，怀疑免疫疗法引起的远端RTA。用Sintilimab和化学疗法的治疗停止，并开始用碳酸氢钠和柠檬酸钾进行治疗，从而产生了足够的反应。本研究提供了继发于Sintilimab治疗的远端RTA的第一个病例。
钙调蛋白抑制剂刺激远端曲折小管的Kir4.1/ Kir5.1增加NaCl共转运蛋白 div>
在包括近端小管，较厚的上升肢，远端杂后小管（DCT）和皮质收集导管（CCD）的肾小管中检测到钙调蛋白（蛋白质磷酸酶2B，PP2B）的表达和活性。用环孢星A（CSA）或他克莫司（FK506）对PP2B进行急性抑制作用，有2种器官移植后经常使用的免疫抑制药物（5），已被证明可以刺激阳离子耦合的Cl - cotrans-porters，例如NKCC2和NCC2和NCC（1，1，2，2）。此外，Hoorn等人。已经表明，NCC的刺激可能部分是PP2B抑制诱导的高血压和高钾血症（2），2使用CSA或FK506的常见副作用（6，7）。这一发现得到了以下发现，即抑制NCC具有噻嗪类的抑制能够扭转他克莫司对高血压的影响（2）。几项研究表明，PP2B可能在肾脏K +排泄和K +稳态的调节中发挥作用（2，8，9）。我们先前的研究表明，饮食中的K +摄入量减少抑制了PP2B催化亚基在大鼠肾脏中的表达（8）。此外，Uchida等。表明，他克莫司的急性抑制PP2B废除了急性高的K +摄入剂诱导的NCC抑制（HK诱导的）NCC的抑制作用（9）。因此，PP2B可以玩现在已经很好地确定，NCC活性不仅负责5％过滤Na +负载的重新吸收，而且在调节上皮Na +通道依赖性（ENAC依赖性）肾脏K +排泄中的调节中起着至关重要的作用依赖ENAC的肾脏K +排泄（12，13）。
ACTC1中的1个变体是远端关节造影的基础...
此预印本版的版权持有人于2023年3月9日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.03.07.23286862 doi：medrxiv preprint
dCas9 与计算机设计的 PRC2 抑制剂融合，揭示远端启动子区域有功能性的 TATA 盒
Shiri Levy、1,2 Logeshwaran Somasundaram、1,2 Infencia Xavier Raj、1,2 Diego Ic-Mex、1,2 Ashish Phal、1,3 Sven Schmidt、1,2,17 Weng I. Ng、1,2 Daniel Mar、1,4 Justin Decarreau、2,5,6 Nicholas Moss、1,7,8 Ammar Alghadeer、1,9,10 Henrik Honkanen、1,2,18 Jay Sarthy、11,12 Nicholas Vitanza、13,14 R. David Hawkins、1,7,8 Julie Mathieu、1,15 Yuliang Wang、1,16 David Baker、2,5,6 Karol Bomsztyk、1,4 和 Hannele Ruohola-Baker 1,2,3,8,9,19, * 1 研究所华盛顿大学医学院干细胞与再生医学，美国华盛顿州西雅图 98109 2 华盛顿大学医学院生物化学系，美国华盛顿州西雅图 98195 3 华盛顿大学医学院生物工程系，美国华盛顿州西雅图 98105 4 华盛顿大学医学系、过敏和传染病科，美国华盛顿州西雅图 98195 5 华盛顿大学蛋白质设计研究所，美国华盛顿州西雅图 98195 6 华盛顿大学霍华德休斯医学研究所，美国华盛顿州西雅图 98195 7 华盛顿大学医学院医学系医学遗传学分部，美国华盛顿州西雅图 98195 8 华盛顿大学医学院基因组科学系，美国华盛顿州西雅图 98195 9 华盛顿大学牙科学院口腔健康科学系， WA 98109，美国 10 伊玛目阿卜杜勒拉赫曼·本·费萨尔大学牙科学院生物医学牙科科学系，沙特阿拉伯达曼 31441 11 弗雷德·哈钦森癌症研究中心基础科学部，华盛顿州西雅图 98109，美国 12 西雅图儿童医院癌症和血液病中心，华盛顿州西雅图 98105，美国 13 西雅图儿童研究所本·汤恩儿童癌症研究中心，华盛顿州西雅图，美国 14 华盛顿大学儿科系儿科血液学/肿瘤学分部，华盛顿州西雅图，美国 15 华盛顿大学比较医学系，华盛顿州西雅图 98195，美国 16 华盛顿大学保罗·G·艾伦计算机科学与工程学院，华盛顿州西雅图 98195，美国 17 现地址：尤利乌斯·马克西米利安斯·维尔茨堡大学，维尔茨堡 97070，德国 18 现地址：卡罗琳斯卡医学院学习、信息学、管理和伦理学系，斯德哥尔摩 17177，瑞典 19 主要联系人 *通信地址：hannele@u.washington.edu https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110457
dev> deconvolut gene和环境相互作用以开发疾病的“表观遗传评分表”
抽象的糖尿病神经病是1型（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）的最常见并发症之一，并且comly表现为远端对称多重神经病（DSPN）。尽管有证据表明与T1DM和T2DM相关的DSPN是独立的实体，但我们对糖尿病DSPN的大多数知识源自针对2型糖尿病的研究。这项系统评价概述了T1DM中DSPN的当前证据，包括其流行病学，病理生理和临床特征以及主要诊断测试结果。本综述包括182个临床和临床前研究。结果表明，与T2DM相比，DSPN在T1DM中的并发症不那么频繁，并且与T1DM相关的DSPN发育的独特病理学机制具有高血糖作为主要的决定性。T1DM相关的DSPN比疼痛症状更常见于疼痛症状，其神经性疼痛患病率较低。明显的临床表现似乎是较高的纤维相关临床体征（例如，踝关节反射减少和振动性低音）的较高流行率，在较小程度上，小纤维损伤（例如，热或PINPRICK HARDPRICK HYBORESTIIA）。这些发现总体上表明，大型纤维受损在与T1DM相关的DSPN的临床情况下起着主要作用。然而，小型纤维诊断测试在检测早期神经损伤时表现出很高的诊断准确性，并且可能是用于疾病监测和筛查的合适诊断工具。