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婴儿发作的帕金森氏症，运动障碍和发育延迟：不要忘记聚谷氨酰胺缺陷！
缺陷！海德·巴伊德 - 梅雷纳1,2，亚瑟·科格特3，尼古拉斯·莱布克克3，文森特·普罗克奇奥4，莫德·布兰卢埃特4，皮埃尔·梅耶1.5，玛丽·梅林1.5，玛丽·梅林格4，玛丽 - 塞林·弗兰·弗兰·弗兰来·弗兰萨·弗兰来·弗兰索·弗兰索·弗朗西斯·弗朗西斯·梅尔斯·莫尔尼诺，玛丽·吉尔维6，大卫玛丽。 Agathe Roubertie1,10,* Neuropediatry, Gui de Chauliac Hospital, Montpellier, France 2 Universitat Autonoma de Barcelona, Barcelona, Spain 3 Neuroradiology Service, Gui de Chauliac Hospital, Montpellier, France 4 Mitolab, UMR CNRS 6015 - Inserm U1083, Mitovasc Institute, Angers University Hospital, Angers, Angers Montpellier University, Inserm, CNRS, Montpellier, France 6 Montpellier University, Inserm U1183, Montpellier, France 7 Reference Center for Malformative Syndrome, Genetic Department, Montpellier Hospital, Montpellier, France 8 Expert Center for Neurogenetic Diseases and Adult Mitochondrias of Neurology, Montpellier University Hospital, Montpellier, France 9 MMDN，蒙彼利埃大学，Ephe，Inserm，Montpellier，法国
偏斜的X染色体失活驱动DNAAF6缺陷气道纤毛的比例和原发性纤毛运动障碍的可变表达性
1 Childhood Genetic Diseases, Sorbonne University, Inserm, Armand-Trousseau Hospital, Paris, F-75012, France 2 Genomic Medicine Service, Public Assistance Hospitals de Paris (AP-HP), University of Paris, Cochin Hospital, Paris, F-75014, France 3 Service of Oto-Rhin-Laryngology and Cervico-Facial Surgery, AP-HP, Bicêtre Le Kremlin-Bicêtre医院，F-94270，法国4 Institut Mondor de Recherche Biomedique，Paris-Paris-Es-Créteil大学，INSERM U955，CNRS ERL7240，Hénri-Mondor Hospital，Créteil，France france france for Persir forsir forsir forsir forsity persisy for Persir persiration persir persirice crame，crénri-bord Hospital，france for persir cumpiritiation pessir， AP-HP，Sorbonne University，Armand-Trousseau医院，巴黎，F-75012，法国6儿科，Chu Grenoble Alpes，Grenoble，Grenoble，F-38500，F-38500，F-38500，7肺气学和儿科过敏症服务法国克雷特尔市CréteilIntermunal医院中心，法国94000，9分子遗传学，AP-HP，AP-HP，Armand-Trousseau医院，巴黎，F-75012，巴黎10号，巴黎10染色体遗传学，AP-HP，AP-HP，Trousseau，Trousseau医院，巴黎，HONT HOSTER CERMENT，FRASE HOSTER SURM SUUN SUUN Surry Surry intercortial Surrim intercorter Intercorment Intercorment Interri criri-cerrim criri surry-criri-criri-criri-criri incer intercrien incrigh克雷特尔（Créteil），克雷特尔（Créteil），F-94000，法国
5-HT4R激动剂通过单侧6-OHDA病变的小鼠降低L-DOPA诱导的运动障碍
帕金森氏病是由黑质Nigra Pars Compacta的多巴胺能神经元的选择性脆弱性和细胞丧失引起的，因此，纹状体多巴胺消耗。在帕金森疾病疗法中，多巴胺的损失是由L-DOPA的给药来抵消的，L-DOPA最初在改善运动节目Symp TOMS方面有效，但随着时间的流逝，L-DOPA诱发的疾病诱发了不可控制的疾病运动的负担。迄今为止，没有有效的运动障碍治疗。多巴胺能和5-羟色胺能系统与内在联系在一起，近年来，在L-多巴巴诱导的发育不良中，已经确立了突触前5-HT1A/B受体的作用。我们假设后突触后的5-羟色胺受体可能发挥作用，并涉及5-HT4受体对运动症状和L-DOPA诱导的运动障碍的调节对帕金森氏病的单侧6-OHDA小鼠模型中的l-dopa诱导的运动障碍。给药67333卢比，一种5-HT4受体部分激动剂，可降低L-DOPA诱导的运动障碍，而不会改变L-Dopa的促动力效应。在背外侧纹状体中，我们发现5-HT4受体主要表达在含D2R的培养基神经元中，并且其表达通过多巴胺消耗和L-DOPA治疗改变。我们进一步表明，5-HT4受体激动剂不仅降低了L-DOPA诱导的运动障碍，而且还可以增强纹状体合理培养基中棘神经元中CAMP-PKA途径的激活。综上所述，我们的发现表明，后突触后5-羟色胺受体5-HT4的激动剂可能是减少L-DOPA诱导的运动障碍的一种新型治疗方法。
纹状体投影神经元的自适应变化解释了帕金森氏病患者的长时间持续时间反应和发病障碍的出现
急性施用左旋多巴或多巴胺受体激动剂减轻PD运动症状并增加，例如，PD患者的手指攻击速度（Nutt等人1997）。 单剂量的效果在24小时后完全可逆，因此称为短持续时间响应（SDR）。 长期接受左旋多巴的患者显示出额外的长时间响应（LDR），需要数周的时间才能建立和至少几天才能消失。 LDR与SDR叠加，无法用药代动力学来解释。 已经提供了对LDR的不同解释，包括左旋多巴的存储。 然而，也可以观察到LDR的作用短，而作用于多巴胺受体的幼虫（Stocchi et al。） 2001）。 基于可用数据，我们目前假设SDR是由于Albin和de Long模型所代表的基底神经节射击率的急性变化而引起的（图 1 a）。 相比之下，LDR是由神经兴奋性和连通性的塑性变化引起的（图 1 b）。 在Elldopa研究中还观察到了LDR，在1年中，用安慰剂或左旋多巴治疗患者，最高600 mg/d治疗患者。 600毫克左旋多巴的患者在达到稳定剂量的左旋多巴后的运动性能增加了，并且在勒沃达帕（Levodopa）撤回2周后，研究结束时的运动性能要好得多（Fahn等人。 2004）。 2020）。 在所有这些研究中，LDR的大小大大大于SDR，突出了理解LDR构成的细胞机制的治疗潜力。1997）。单剂量的效果在24小时后完全可逆，因此称为短持续时间响应（SDR）。长期接受左旋多巴的患者显示出额外的长时间响应（LDR），需要数周的时间才能建立和至少几天才能消失。LDR与SDR叠加，无法用药代动力学来解释。已经提供了对LDR的不同解释，包括左旋多巴的存储。然而，也可以观察到LDR的作用短，而作用于多巴胺受体的幼虫（Stocchi et al。2001）。基于可用数据，我们目前假设SDR是由于Albin和de Long模型所代表的基底神经节射击率的急性变化而引起的（图1 a）。相比之下，LDR是由神经兴奋性和连通性的塑性变化引起的（图1 b）。在Elldopa研究中还观察到了LDR，在1年中，用安慰剂或左旋多巴治疗患者，最高600 mg/d治疗患者。600毫克左旋多巴的患者在达到稳定剂量的左旋多巴后的运动性能增加了，并且在勒沃达帕（Levodopa）撤回2周后，研究结束时的运动性能要好得多（Fahn等人。2004）。 2020）。 在所有这些研究中，LDR的大小大大大于SDR，突出了理解LDR构成的细胞机制的治疗潜力。2004）。2020）。在所有这些研究中，LDR的大小大大大于SDR，突出了理解LDR构成的细胞机制的治疗潜力。在最初有药物幼稚的晚期PD患者的队列中，LDR最近通过在左旋多巴治疗1或2年后通过相机性能估算，并隔夜退出基线值（Cilia等人在功能上，LDR存储多巴胺药物的作用，就像缓冲液一样，并导致运动性能在PD的蜜月期间通常不会波动，即使每天仅在三个时间点上服用多巴胺能药物。在此阶段，当患者忘记服药时，运动性能通常不会改变。因此，患者可能会出现他们的药物无效的错误印象。当临床医生想验证这些患者的运动症状确实对多巴胺能药物的反应时，他们需要比通常在波动患者中使用的时间更长的时间进行多巴形戒断。在这种情况下，我们注意到急性左旋多巴挑战
DNAAF5基因剂量对原发性纤毛运动障碍表型
DNAAF5是一种与运动纤毛，原发性纤毛运动障碍（PCD）的常染色体异质隐性状况相关的动力蛋白运动因子。等位基因杂合性对运动纤毛功能的影响尚不清楚。我们在小鼠中使用CRISPR-CAS9基因组编辑来重现在轻度PCD患者中鉴定出的人类错义变体，而DNAAF5中的第二个Frameshift-Null缺失。带有DNAAF5杂型变体的垃圾显示出明显的错义和无效的基因剂量效应。无效DNAAF5等位基因的纯合性是胚胎致死的。具有错义和无效等位基因的复合杂合动物表现出严重的疾病，表现为脑积水和早期致死性。然而，对于错义突变的纯合动物的生存率提高了，通过超微结构分析观察到部分保留的纤毛功能和运动组装。值得注意的是，相同的变体等位基因在不同的多毛组织中表现出不同的纤毛功能。对突变小鼠分离的气道纤毛的蛋白质组学分析显示，DNAAF5变体中先前未报道的轴突调节和结构蛋白的降低。对小鼠和人突变细胞的转录分析显示，编码轴突蛋白的基因表达增加。这些发现表明，等位基因特异性和组织特异性分子对纤毛运动组件的需求可能影响疾病表型和纤毛病变中的临床轨迹。
Dnaaf5基因剂量对原发性纤毛运动障碍表型的影响
DNAAF5 是一种运动蛋白组装因子，与常染色体异质隐性遗传的纤毛运动障碍、原发性纤毛运动障碍 (PCD) 有关。等位基因杂合性对纤毛运动功能的影响尚不清楚。我们使用 CRISPR-Cas9 基因组编辑小鼠来重建在轻度 PCD 患者中发现的人类错义变异和 Dnaaf5 中的第二个移码无效缺失。携带 Dnaaf5 异等位基因的幼崽表现出明显的错义和无效基因剂量效应。无效 Dnaaf5 等位基因的纯合是胚胎致死的。具有错义和无效等位基因的复合杂合动物表现出严重疾病，表现为脑积水和早期致死。然而，错义突变纯合的动物存活率提高，超微结构分析观察到纤毛功能和运动组装部分保留。值得注意的是，相同的变异等位基因在不同的多纤毛组织中表现出不同的纤毛功能。对突变小鼠分离的气道纤毛进行蛋白质组学分析，发现 DNAAF5 变体中一些轴丝调节和结构蛋白有所减少，而这些蛋白此前从未被报道过。对小鼠和人类突变细胞的转录分析显示，编码轴丝蛋白的基因表达增加。这些发现表明，纤毛运动组装存在等位基因特异性和组织特异性分子要求，这可能会影响运动性纤毛病的疾病表型和临床轨迹。