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与IRF2BPL基因变异的新型人类神经发育和神经退行性疾病 - 机械和治疗途径
确定新型的治疗方法，该方法利用了特定的肿瘤脆弱性。与成年癌症相比，通常表现出一生中积累的大量突变，小儿肿瘤通常在组织范围内的发育窗口中出现 - 特定方式 - 通常只有很少的突变驱动因素和低突变负担（4）。小儿实体瘤中的一个共同特征是融合癌蛋白的存在，由于染色体畸变而出现了（5）。此外，在某些儿科实体瘤中频繁进行肉体内和外肿瘤性癌基因的扩增，例如在神经母细胞瘤中，在神经母细胞瘤中，经常在ECDNA上发生myCN扩增，这是对不良预后的预测因子（6-10）。基因扩增和融合癌蛋白都难以直接治疗，尤其是在影响转录因子时，这阻碍了这些肿瘤实体中选择性疗法的发展。基因组不稳定性是癌细胞的标志（11），最近已证明它在治疗上可起作用（12）。癌细胞中的极端增殖率部分由融合型癌蛋白和癌基因扩增引起，可能会导致所谓的复制应力的DNA延迟或误差（13-15）。响应受损的DNA，细胞具有复杂的机制来识别和修复病变，同时确保细胞周期停止，称为DNA损伤响应（DDR）。DDR主要由三种激酶调节：共济失调突变（ATM），共济失调telangiectasia-和rad3相关（ATR）以及DNA依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PKC; ref。16）。即使它们具有相似的蛋白质序列，并且它们的靶标重叠，但它们对它们对不同刺激的反应也被广泛接受（17）。尽管ATM和DNA-PKC在双链断裂后大部分被激活，但ATR主要响应复制应力与与DNA相关的DNA损伤，这通常涉及单链DNA中间体（18、19）。由于ATR响应于复制应力而被激活，因此有人提出，癌症比非转化的细胞更强烈地依赖于ATR来耐受高水平的复制应力（20，21）。这些发现激发了测试ATR抑制剂作为癌症治疗选择的兴趣，尤其是在具有较高复制应激的肿瘤中。一些预测的生物标志物
原创文章 Elimusertib ATR 抑制剂对三阴性乳腺癌细胞中 ATR/Chk1 通路的抑制
摘要：目的：癌细胞基因组不稳定性是基于脱氧核糖核酸（DNA）损伤反应和修复机制的异常激活。近年来，针对毛细血管扩张性共济失调和Rad3相关（ATR）抑制的癌症治疗引起了人们的关注。在本研究中，我们首次旨在确定ATR抑制剂Elimusertib对三阴性乳腺癌（TNBC）的抗癌作用。方法：通过水溶性四唑1（WST-1）、膜联蛋白V、细胞周期和吖啶橙/碘化丙啶染色分析Elimusertib的细胞毒性和凋亡作用。此外，还评估了Elimusertib诱导的线粒体损伤和细胞内活性氧。此外，通过蛋白质印迹分析分析了ATR-检查点激酶1（Chk1）DNA损伤反应的抑制和凋亡的诱导。结果：我们的初步研究结果表明，Elimusertib 显著降低了 MDA-MB-231 TNBC 细胞的存活率，并对 MCF-10A 细胞产生毒性（P<0.05）。Elimusertib 通过间隙期 (G0)/生长 1 期 (G1) 积累、caspase-3 活性和线粒体损伤导致细胞凋亡。此外，Elimusertib 显著抑制了基于 ATR 的 DNA 损伤反应和介导的细胞周期检查点。结论：我们的研究结果表明 Elimusertib 抑制了 TNBC 细胞中基于 ATR 的 Chk1 通路。因此，Elimusertib 抑制 ATR 可能是一种潜在的治疗策略，尤其是在肿瘤蛋白 p53 (p53) 突变型 TNBC 患者中。
低分化高
为罹患极为罕见、高度侵袭性肿瘤（如高级别神经内分泌宫颈癌 (NETc)）的患者寻找新的有效治疗方式仍然是一项尚未得到满足的医疗需求。通过对大量 NETc 患者进行综合全外显子组和 RNA 测序分析，我们确定了反复突变的基因和改变的细胞内信号传导细胞通路，为靶向治疗提供了应用。使用两个完全测序的患者来源的异种移植瘤（ERBB2/PIK3CA/AKT 通路发生改变），我们发现 copanlisib (PIK3CAi)、阿法替尼 (pan - HERi) 和 elimusertib (ATRi) 单药治疗以及 copanlisib/阿法替尼和 copanlisib/elimusertib 的组合可显著抑制 NETc PDX 生长。我们的综合基因分析结合体内临床前验证实验表明，大量高级别 NETc 可能从靶向药物的重新利用中受益。