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CD8 + T细胞耗尽乳腺癌的肿瘤微环境
乳腺癌（BC）是全球女性普遍的癌症，其机制尚未完全理解（1）。免疫细胞从正常乳腺组织中的免疫监视到卑诗省的进展，包括原发性和转移性阶段。卑诗省的肿瘤微环境显示出像CD4+和CD8+ GRANZYME B+细胞毒性T细胞，B细胞，巨噬细胞和树突状细胞（DCS）等免疫细胞的增加（2）。在雌激素受体（ER） - 阳性肿瘤，中性粒细胞和天然杀伤（NK）细胞中是最积极相关的，而静息的记忆T细胞和CD8+ T细胞呈负相关。相比之下，ER阴性BC显示与T调节和CD8+细胞的正相关性很强，其负相关与ER阳性病例相似（3）。值得注意的是，即使是BC早期患者，在肿瘤相关的CD8 + T细胞中也表现出精疲力尽（4），这对于消除病原体和肿瘤至关重要（5）。慢性抗原暴露和癌症中的炎症会导致CD8 + T细胞衰竭或改变分化（6），耗尽的T细胞显示肿瘤反应性和增殖
b“全球对化石燃料枯竭和相关环境恶化的担忧刺激了人们对可再生和清洁能源的探索和利用进行了大量研究。能量存储和能量转换是当今可持续和绿色能源科学中最重要的两项技术，并在日常应用中引起了极大的关注。迄今为止，大量新型纳米材料已被广泛探索用于这些与能源相关的领域，然而，每种材料都有自己的问题，限制了它们满足高性能能量存储和转换设备要求的能力。为了满足未来与能源相关的应用的高技术要求，迫切需要开发先进的功能材料。在此，本期特刊旨在涵盖原创研究成果、简短通讯和多篇评论，内容涉及先进异质结构材料的合理设计和可控合成的创新方法及其在能源相关领域（如可充电电池、超级电容器和催化等）的吸引人的应用。”
b“全球对化石燃料枯竭和相关环境恶化的担忧刺激了人们对可再生和清洁能源的探索和利用进行了大量研究。能量存储和能量转换是当今可持续和绿色能源科学中最重要的两项技术，并在日常应用中引起了极大的关注。迄今为止，大量新型纳米材料已被广泛探索用于这些与能源相关的领域，然而，每种材料都有自己的问题，限制了它们满足高性能能量存储和转换设备要求的能力。为了满足未来与能源相关的应用的高技术要求，迫切需要开发先进的功能材料。在此，本期特刊旨在涵盖原创研究成果、简短通讯和多篇评论，内容涉及先进异质结构材料的合理设计和可控合成的创新方法及其在能源相关领域（如可充电电池、超级电容器和催化等）的吸引人的应用。”
AsiDNA 治疗期间肿瘤细胞的进化导致能量耗尽，对信号的响应性降低，对药物的敏感性增加
Bacevic, K., Noble, R., Soffar, A., Wael Ammar, O., Boszonyik, B., Prieto, S., … Fisher, D. (2017)。空间竞争限制了对靶向癌症治疗的抵抗力。自然通讯，8 (1):1995。Beauchamp, G., & Ruxton, GD (2007)。误报和反捕食者警惕性的进化。动物行为，74 (5), 1199–1206。Croset, A., Cordelieres, FP, Berthault, N., Buhler, C., Sun, JS, Quanz, M., & Dutreix, M. (2013)。通过使用 siDNA 人工激活 PARP 来抑制 DNA 损伤修复。核酸研究，41 (15), 7344–7355。 Cunningham, JJ、Gatenby, RA 和 Brown, JS (2011)。癌症治疗中的进化动力学。分子药剂学，8 (6)，2094–2100。Gatenby, R. 和 Brown, J. (2018)。癌症治疗中耐药性的进化和生态学。冷泉港医学展望，8 (3)，a033415。Gatenby, RA、Brown, J. 和 Vincent, T. (2009)。应用生态学的经验教训：使用进化双重约束控制癌症。癌症研究，69 (19)，7499–7502。Gillies, RJ、Verduzco, D. 和 Gatenby, RA (2012)。致癌作用的进化动力学以及靶向治疗不起作用的原因。自然癌症评论，12 (7)，487–493。 Herath, NI, Berthault, N., Thierry, S., Jdey, W., Lienafa, MC, Bono, F., … Dutreix, M. (2019)。DNA 修复抑制剂 Olaparib 和 AsiDNA 在治疗卡铂耐药肿瘤中的疗效和毒性的临床前研究。肿瘤学前沿，9，1097。Holohan, C.、Van Schaeybroeck, S.、Longley, DB 和 Johnston, PG (2013)。癌症药物耐药性：一种不断发展的范式。自然评论癌症，13 (10)，714–726。Jdey, W.、Kozlak, M.、Alekseev, S.、Thierry, S.、Lascaux, P.、Girard, PM, … Dutreix, M. (2019)。 AsiDNA 治疗可诱导累积抗肿瘤功效，且获得性耐药概率较低。肿瘤形成，21 (9)，863–871。Jdey, W.、Thierry, S.、Popova, T.、Stern, MH 和 Dutreix, M. (2017)。肿瘤中的微核频率是遗传不稳定性以及对 DNA 修复抑制剂 AsiDNA 敏感性的预测生物标志物。癌症研究，77 (16)，4207–4216。Jdey, W.、Thierry, S.、Russo, C.、Devun, F.、Al Abo, M.、Noguiez-Hellin, P.、……Dutreix, M. (2017)。药物驱动的合成致死：使用 AsiDNA 和 PARP 抑制剂组合绕过肿瘤细胞遗传学。 Clinical Cancer Research，23 (4), 1001–1011。Kam, Y., Das, T., Tian, H., Foroutan, P., Ruiz, E., Martinez, G., & Gatenby, RA (2015)。付出却没有收获：使用“替代药物”抑制多药耐药癌细胞的增殖。International Journal of Cancer，136 (4), E188–E196。
PD-1预言胸腺CD8+ T细胞中的细胞毒性和疲劳潜力，并影响周围肿瘤免疫的维持
对癌症的耐用T细胞免疫取决于效应子CD8+ T细胞的连续补充。胸腺输出与各个年龄段的癌症患者的预后相关，这表明胸腺是补充能够控制癌症进展的T细胞的重要来源。然而，胸腺成熟CD8+ T细胞的效应子及其调节尚未明确定义。在这项研究中，我们确定了胸腺单阳性CD8+ T细胞在胸腺选择后获得效应子潜力的能力，但它们受PD-1的调节。我们发现，PD-1在限制胸腺和外围CD8+ T细胞的细胞毒性和疲劳潜力中的先前未公开的作用。我们的结果表明，尽管PD-1抑制作用促进了效应子CD8+ T细胞的扩展，但效应CD8+细胞在没有PD-1的情况下由于衰竭而逐渐失去其在肿瘤组织中的抗肿瘤活性。因此，尽管胸腺成熟CD8+ T细胞中的预设效应电位使它们能够快速响应外围细胞PD-1作为检查点，但在阳性选择后，将其嵌入胸膜成熟的CD8+ T细胞中，以平衡其效应功能，从夸张和疲惫中平衡其效应功能。因此，我们建议需要在PD-1抑制疗法的早期阶段维护细胞毒性能力并避免CD8+ T细胞耗尽的策略，以实现持久的抗肿瘤免疫力。
阻断LAG-3和PD-1会导致CD8+ T细胞中细胞毒性和耗尽基因模块的共表达，以促进抗肿瘤免疫
Anthony R. Cillo，1,2,6,10， * Carly Cardello，1,2冯尚，1,2,3 Lilit Karapetyan，4,7 Sheryl Kander，1,2 Cindy Sander，4 Elizabeth Rush，4 Elizabeth Rush，4 Arivarasan Karunamurthy，5 Ryan C. Massa，4,4,4 rohat an J. 工人，1,2 John M. Kirkwood，1,2,4,6,10， * Tullia C. Bruno，1,2,6,10 *和Dario A.A. Vignali 1,2,6,10,11， * 1 1匹兹堡大学医学院免疫学系，美国宾夕法尼亚州匹兹堡2肿瘤微环境中心，UPMC Hillman癌症中心，匹兹堡大学医学院，宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学院美国匹兹堡匹兹堡医学院血液学/肿瘤科美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院癌症中心，美国宾夕法尼亚州，美国9现在的地址：美国密苏里州圣路易斯医学院肿瘤科，美国密苏里州圣路易斯，美国密苏里州，10高级作者11铅联系联系 *seaders nocence *sotookence *suoldence *arc85@pitt.edu（A.R.C. ），kirkwoodjm@upmc.edu（J.M.K. ），tbruno@pitt.edu（T.C.B. ），dvignali@pitt.edu（d.a.a.v.） https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.036工人，1,2 John M. Kirkwood，1,2,4,6,10， * Tullia C. Bruno，1,2,6,10 *和Dario A.A. Vignali 1,2,6,10,11， * 1 1匹兹堡大学医学院免疫学系，美国宾夕法尼亚州匹兹堡2肿瘤微环境中心，UPMC Hillman癌症中心，匹兹堡大学医学院，宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学院美国匹兹堡匹兹堡医学院血液学/肿瘤科美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院癌症中心，美国宾夕法尼亚州，美国9现在的地址：美国密苏里州圣路易斯医学院肿瘤科，美国密苏里州圣路易斯，美国密苏里州，10高级作者11铅联系联系 *seaders nocence *sotookence *suoldence *arc85@pitt.edu（A.R.C.），kirkwoodjm@upmc.edu（J.M.K.），tbruno@pitt.edu（T.C.B.），dvignali@pitt.edu（d.a.a.v.）https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.036https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.036
PD-1下调通过保留细胞记忆表型并减少疲惫来提高CAR-T细胞抗肿瘤效率
抽象的背景尽管在管理复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者方面靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）的结果令人鼓舞，但Cart-T细胞的治疗副作用和功能障碍限制了这种有望的方法的效率和临床应用。在这项研究中，我们将靶向PD-1的短发夹RNA盒纳入了具有OX-40共刺激结构域的BCMA车。在暴露于单个或重复的抗原刺激下，评估了转导的PD-1 KD CAR-T细胞的表面CAR表达，T细胞增殖，细胞毒性，细胞因子产生和亚群。在RRMM患者的I期临床试验中最初观察到安全性和功效。与亲本BCMA CAR-T细胞相比，PD-1 KD BCMA CAR-T细胞疗法显示，T细胞疲劳减少，体外记忆T细胞的百分比增加。在PD-1 KD BCMA CAR-T组中，还观察到体内更好的抗肿瘤活性。在七名RRMM患者的CAR-T细胞疗法的I期临床试验中，最初在所有七名患者中观察到安全性和功效，其中包括至少1名患者（4/7，57.1％），其中1例至少有1名患者和四名患者（4/7，57.1％），具有高风险的细胞遗传学。总回应率为85.7％（6/7）。四名患者有严格的完全反应（SCR），一名患者患有CR，一名患者有部分反应，一名患者患有稳定的疾病。的安全性，其发生率是轻度至中度细胞因子释放综合征，并且没有神经毒性的发生。结论我们的研究表明了独立于抗原特异性的CAR-T细胞的设计概念，并提供了提高CAR-T细胞疗法功效的替代方法。
T 细胞衰竭的全基因组 CRISPR 筛选可识别限制 T 细胞持久性的染色质重塑因子
利益声明 ATS 是 Immunai 的科学创始人和 Cartography Biosciences 的创始人，并从 Arsenal Biosciences、Allogene Therapeutics 和 Merck Research Laboratories 获得研究资助。JAB 是 Immunai 的顾问。SAV 是 Immunai 的顾问。KEY 是 Cartography Biosciences 的顾问。CLM 是 Lyell Immunopharma 和 Syncopation Life Sciences 的联合创始人，并为 Lyell、Syncopation、NeoImmune Tech、Apricity、Nektar、Immatics、Mammoth 和 Ensoma 提供咨询。AA 是 Tango Therapeutics、Azkarra Therapeutics、Ovibio Corporation 和 Kytarro 的联合创始人；SPARC、Bluestar、ProLynx、Earli、Cura、GenVivo、Ambagon、Phoenix Molecular Designs 和 GSK 的顾问；Genentech、GLAdiator、Circle 和 Cambridge Science Corporation 的 SAB 成员；获得 SPARC 和阿斯利康的研究支持；持有与阿斯利康共同持有的 PARP 抑制剂使用专利。AM 是 Spotlight Therapeutics、Arsenal Biosciences 和 Survey Genomics 的联合创始人。AM 是 NewLimit 的科学顾问委员会成员。AM 拥有 Arsenal Biosciences、Spotlight Therapeutics、NewLimit、Survey Genomics、PACT Pharma 和 Merck 的股份。AM 曾从 23andMe、PACT Pharma、Juno Therapeutics、Trizell、Vertex、Merck、Amgen、Genentech、AlphaSights、Rupert Case Management、Bernstein 和 ALDA 收取费用。AM 是 Offline Ventures 的投资者和非正式顾问，也是 EPIQ 的客户。Marson 实验室曾从 Juno Therapeutics、Epinomics、Sanofi、GlaxoSmithKline、Gilead 和 Anthem 获得研究支持。 KAF、ES、JC、AA、AM 和 CLM 在 CAR-T 细胞治疗领域拥有专利。JAB 和 ATS 已提交与本研究内容相关的专利。
T 细胞衰竭的全基因组 CRISPR 筛选可识别限制 T 细胞持久性的染色质重塑因子
利益声明 ATS 是 Immunai 的科学创始人和 Cartography Biosciences 的创始人，并从 Arsenal Biosciences、Allogene Therapeutics 和 Merck Research Laboratories 获得研究资助。JAB 是 Immunai 的顾问。SAV 是 Immunai 的顾问。KEY 是 Cartography Biosciences 的顾问。CLM 是 Lyell Immunopharma 和 Syncopation Life Sciences 的联合创始人，并为 Lyell、Syncopation、NeoImmune Tech、Apricity、Nektar、Immatics、Mammoth 和 Ensoma 提供咨询。AA 是 Tango Therapeutics、Azkarra Therapeutics、Ovibio Corporation 和 Kytarro 的联合创始人；SPARC、Bluestar、ProLynx、Earli、Cura、GenVivo、Ambagon、Phoenix Molecular Designs 和 GSK 的顾问；Genentech、GLAdiator、Circle 和 Cambridge Science Corporation 的 SAB 成员；获得 SPARC 和阿斯利康的研究支持；持有与阿斯利康共同持有的 PARP 抑制剂使用专利。AM 是 Spotlight Therapeutics、Arsenal Biosciences 和 Survey Genomics 的联合创始人。AM 是 NewLimit 的科学顾问委员会成员。AM 拥有 Arsenal Biosciences、Spotlight Therapeutics、NewLimit、Survey Genomics、PACT Pharma 和 Merck 的股份。AM 曾从 23andMe、PACT Pharma、Juno Therapeutics、Trizell、Vertex、Merck、Amgen、Genentech、AlphaSights、Rupert Case Management、Bernstein 和 ALDA 收取费用。AM 是 Offline Ventures 的投资者和非正式顾问，也是 EPIQ 的客户。Marson 实验室曾从 Juno Therapeutics、Epinomics、Sanofi、GlaxoSmithKline、Gilead 和 Anthem 获得研究支持。 KAF、ES、JC、AA、AM 和 CLM 在 CAR-T 细胞治疗领域拥有专利。JAB 和 ATS 已提交与本研究内容相关的专利。
NR4A3 基因编辑和 c-Jun 过表达协同作用，限制 ROR1 CAR-T 细胞衰竭并增强其体内外功能活性
(A) 在 5 位独立供体中，与对照未编辑 ROR1 CAR T 细胞和模拟未转导 T 细胞相比，在生产第 7 天，NR4A1 KO、NR4A2 KO 和 NR4A3 KO CD3+ ROR1 CAR T 细胞中的 NR4A 蛋白表达明显降低。星号表示 KO 和未编辑对照之间存在显着差异。 (B) 用表达 ROR1 的 H1975-NucLightRed (NLR) 靶细胞进行顺序刺激。通过测量总 NLR 强度来量化 H1975-NLR 靶细胞的裂解。在每轮刺激后重新接种后，NLR 强度相对于起始强度进行标准化。对来自 5 位独立供体的 CAR T 细胞取平均值。星号表示与 NR4A3 KO 相比，第五次刺激的最后一个时间点存在显着差异。 (C) 在 H1975 顺序刺激试验期间，刺激 1 和刺激 4 时干扰素 γ、白细胞介素 2 和肿瘤坏死因子 α (IFN-γ、IL-2 和 TNF-α) 的分泌。空心形状表示对 5 个独立供体进行测试的每个供体的三重孔的平均值。 (D) H1975 异种移植肿瘤模型示意图。来自 2 个测试供体中的 1 个代表性供体的 CAR T 细胞的抗肿瘤功效和存活率（n=5 只小鼠/组）。在去除每组 >20% 的小鼠后，肿瘤体积曲线被截断。星号表示与 NR4A3 KO 相比有显着差异。误差线表示平均值±平均值的标准误差 (SEM)。** P <0.005；*** P <0.001； **** 非配对 t 检验 (A、B、C)、Tukey 单向方差分析 (D，左) 或对数秩 Manel-Cox 检验 (D，右) 的 P < 0.0001。
人与机器：关于隐喻的转化与穷尽的探讨
隐喻是一种认知表征，通过这种表征，我们试图凭借类比的力量来理解现象，用一个对象或想法代替另一个对象或想法，将属性赋予对象，而这些属性实际上并不具备（Childs and Fowler，2006）。除了隐喻客观内容的这种替代之外，我们还发现一个心理维度，在这个维度中，隐喻元素之间的差异得到处理和解释，并推断出新的意义实体。例如，在亚里士多德的观点中，隐喻的有效性被视为其唤起心理意象的能力。因此，隐喻是一种创造性手段，通过它，它们不仅仅是表达现有的相似之处，而且还创造了一个解决所有差异的新的意义实体（Black，1962）。隐喻在交流和决策过程中广泛使用，它不仅被用作语言手段，而且极大地影响着人类对自己的看法，促进了观念的形成，并在定义主体的行为中发挥着关键作用（ Ricoeur，1978；Lakoff、Lawler 和 Johnson，1983）。隐喻产生的一个主要焦点是人类。从自我意识的那一刻起，以及在人的一生中，人们逐渐尝试进行比较和操纵，以了解身体、精神和与环境的相互作用。虽然机器隐喻可以追溯到早期的自然希腊哲学，但几个世纪以来复杂的经济、科学和社会力量逐渐将机器隐喻变成了 17 世纪关于人类的流行概念。在那种技术和文化背景下，以勒内·笛卡尔和托马斯·霍布斯为核心人物的隐喻蓬勃发展。在接下来的几个世纪里，机器隐喻一直是生物科学和人类研究的基本前提。随着它日益结出硕果，它成为现代生理学和医学巩固的核心部分。然后，随着精神病学的发展，