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单分子福斯特共振能量转移在蛋白质折叠中的应用
1. 简介 只有借助原子力显微镜 (AFM) (1 , 2) 和光学单分子光谱 (3–9) 等新方法，才能直接研究单个蛋白质分子的折叠。这些技术除了直接描述分子过程之外，还提供了根本性的优势：它们可以解析和量化单个分子或亚群的属性，而这些属性在经典的集合实验中是无法获得的，在经典的集合实验中，信号是许多粒子的平均值。荧光光谱是一种特别有吸引力的技术，因为它具有极高的灵敏度和多功能性 (5 , 10 , 11) 。与 Förster 共振能量转移 (FRET) (12–14) 相结合，它使我们能够研究单个蛋白质的分子内距离分布和构象动力学。时间分辨的集合 FRET 还可用于分离亚群并获取有关距离的信息
折叠翼扑翼飞行器纵向飞行动力学建模及稳定性分析
扑翼飞行器（flapping Wing Aircraft，简称FWA）是一种折叠机翼的飞行器，通过模仿昆虫、鸟类或蝙蝠等折叠机翼上下扇动来产生升力和推力的飞行器。近年来，仿生扑翼飞行器的研究日益增多，提出了多种结构形式的扑翼飞行器。扑翼飞行器飞行环境与鸟类或大型昆虫相似，如低雷诺数的类流体动力学和非定常气动动力学[1，2]。飞行过程中，扑翼生物的运动学模型通常具有颤振、摆动、扭转和伸展4个自由度[3]。Thielicke[4]研究了不同弯度和厚度的鸟类臂翼和手翼在慢速飞行过程中的气动特性。传统的仿生扑翼飞行器运动学模型只考虑颤振和扭转2个自由度。本文在传统四自由度折叠机翼运动学模型基础上，增加了平面内折叠和非平面折叠两个自由度，采用拟常数模型与考虑洗边效应的初始理论相结合的四自由度运动学模型气动建模方法，通过多刚体有限元法建立纵向动力学模型，采用Floquet-Lyapunov方法分析开环纵向稳定性，采用鲁棒变增益控制方法分析闭环纵向稳定性。
预测 β-内酰胺酶活力：折叠和结合自由能与 β-内酰胺酶适应性之间的关系
分子进化的长期追求之一是能够直接从生物体的基因型预测其适应性。有了这种预测能力，研究人员将能够更准确地预测生物体将如何进化以及如何设计具有新功能的蛋白质，从而带来医学和生物技术的革命性进步。在这项工作中，我们汇集了已报道的最大一组实验性 TEM-1 β-内酰胺酶折叠自由能，并将这些数据与之前获得的适应性数据和计算自由能预测结合起来，以确定 β-内酰胺酶的适应性有多少可以通过热力学折叠和结合自由能直接预测。我们专注于 β-内酰胺酶，因为它作为模型酶已有悠久历史，并且在抗生素耐药性中发挥着核心作用。基于一组 21 个专门设计用于影响蛋白质折叠的 β-内酰胺酶单突变体和双突变体，我们首先证明，用于计算折叠自由能的建模软件（例如 FoldX 和 PyRosetta）可以有意义地（尽管不是完美地）预测单突变体的实验折叠自由能。有趣的是，虽然这些技术也能产生合理的双突变体自由能，但我们表明它们这样做是出于错误的物理原因。然后，我们继续评估实验和计算折叠自由能对单突变体适应性的解释程度。我们发现，根据线性模型，折叠自由能最多可解释 β-内酰胺酶适应性值方差的 24%，而且，有点令人惊讶的是，用计算预测的活性位点附近残基的结合自由能补充折叠自由能只会使折叠数字增加几个百分点。这强烈表明，β-内酰胺酶的适应性大部分由自由能以外的因素控制。总体而言，我们的研究结果揭示了
锌塑造了 p53 的折叠景观，并建立了重新激活结构多样的癌症突变体的途径
摘要 p53 DNA 结合域 (DBD) 中的错义突变是每年新发癌症病例的一半原因。本文我们提出了一个热力学模型，该模型量化并关联了突变使 p53 失活的主要途径。我们发现 DBD 具有两种不寻常的特性——所有真核蛋白质中锌亲和力最高的特性之一，以及在缺乏锌的情况下极度不稳定性——预计这会使 p53 处于细胞内折叠/展开的边缘，而主要决定因素是可用的锌浓度。我们分析了 20 种最常见的致瘤性 p53 突变，发现 80% 会削弱锌亲和力、热力学稳定性或两者兼而有之。生物物理、基于细胞和鼠异种移植实验表明，合成的锌金属伴侣不仅可以挽救降低锌亲和力的突变，还可以挽救使 DBD 不稳定但不损害锌结合的突变。研究结果表明，锌金属伴侣每年可在美国治疗 120,500 名患者
通过基于物理的模型探索皮层折叠期间外室室内区域的作用
摘要人的大脑在微观和宏观尺度上具有高度复杂的结构。越来越多的证据表明，机械力在皮质折叠中的作用 - 人脑的经典标志。然而，微观尺度上的细胞过程与宏观上的机械力之间的联系仍未得到充分理解。最近的发现表明，一个额外的增殖区域（OSVZ）对人皮质的特定大小和复杂性是决定性的。为了更好地了解OSVZ如何影响皮层折叠，我们建立了一个多场计算模型，该模型将细胞在不同区域中的细胞增殖和细胞尺度上的迁移与在器官尺度上的生长和皮质折叠结合在一起，通过将对流扩散模型与有限生长理论相结合。我们根据人类胎儿大脑的组织学染色部分的数据来验证我们的模型，并预测3D模式形成。最后，我们解决了有关OSVZ在形成皮质褶皱中的作用的开放问题。所提出的框架不仅可以提高我们对人脑的理解，而且最终可以帮助诊断和治疗因细胞发育中的破坏以及皮质发育的相关畸形而引起的神经元疾病。
通过共透明蛋白折叠发现蛋白质的蛋白质量，发现专门的核糖体相关伴侣EEF1A Jany Quintana C
抽象新合成的蛋白质是从核糖体出口隧道中涌现出来的未折叠多肽。将这些新生的链折叠成天然构象，对于蛋白质功能和防止行驶的相互作用至关重要，从而触发错误折叠和危害蛋白质组稳定性。但是，实现正确的3D结构是暴露于细胞质中高浓度分子的新生链的主要挑战。一般与核糖体相关的伴侣有助于各种新生肽的共转折叠。目前尚不清楚该“单尺寸合适”系统是否确保具有挑战性折叠路径的蛋白质表达，还是专门与核糖体相关的伴侣管理此类苛刻客户的折叠。在研究I中，我们研究了HSP70伴侣如何调节HSF1，这是一种转录因子，介导细胞对蛋白毒性应激的反应。我们证明了HSP70直接与HSF1结合，使其在非压力条件下保持潜在状态。蛋白质错误折叠，特别是新合成的蛋白质，将HSP70滴定，激活HSF1并诱导应力反应。因此，响应错误折叠蛋白的HSP70可用性是HSF1活性的关键调节机制。在研究II中，我们确定了一种专业的核糖体相关伴侣CHP1，该伴侣CHP1有助于EEF1A的共同折叠，这是一种高度丰富的多域GTPase，对于mRNA转化至蛋白质至关重要。删除CHP1导致EEF1A的快速蛋白水解，广泛的蛋白质聚集以及HSF1介导的应激反应的激活。最后，在研究III中，我们阐明了CHP1如何有助于EEF1A折叠和EEF1A折叠途径中伴侣作用的有序序列。我们发现CHP1与EEF1A G域的开关I区域中的α3螺旋结合，对于核苷酸结合至关重要，从而延迟了G域的核苷酸引导的折叠。随着EEF1A结构域II的合成开始，将基板转移到下游伴侣ZPR1以进行最终成熟。我们的结果提供了洞察共同翻译蛋白折叠的分子机制及其对蛋白质组稳定性的影响，以及对HSF1的调节，这是真核细胞中对蛋白质毒性应激的反应的中心介体。
折叠是否会提高未来客机驾驶舱交互表面的可用性？在湍流条件和不同认知负荷下的评估
近年来，许多飞机制造商都提出了基于触摸屏的创新驾驶舱概念。尽管这种解决方案具有众多优点，但在操作使用方面却受到严重限制，特别是几乎不可能实现免眼交互，而且在湍流条件下使用触摸屏极其复杂。我们研究了物理特性对克服这些弱点的贡献，方法是引入一种形状可变的触摸屏，该触摸屏具有可供用户手部休息的褶皱。在模拟器中，我们已经在各种湍流和脑力负荷的驾驶条件下评估了该表面。结果表明，褶皱通过稳定手臂和手部，有助于减少体力消耗。这种物理特性还与更好的驾驶任务表现以及对飞机系统状态的更好态势感知有关，这肯定是因为褶皱提供的形状具有更好的视觉特性（显著性），使得监控它们在注意力资源方面成本更低。
折叠是否会提高未来客机驾驶舱交互表面的可用性？在湍流条件和不同认知负荷下的评估
近年来，许多飞机制造商都提出了基于触摸屏的创新驾驶舱概念。尽管这种解决方案具有众多优点，但在操作使用方面却受到严重限制，特别是几乎不可能实现免眼交互，而且在湍流条件下使用触摸屏极其复杂。我们研究了物理特性对克服这些弱点的贡献，方法是引入一种形状可变的触摸屏，该触摸屏具有可供用户手部休息的褶皱。在模拟器中，我们已经在各种湍流和脑力负荷的驾驶条件下评估了该表面。结果表明，褶皱通过稳定手臂和手部，有助于减少体力消耗。这种物理特性还与更好的驾驶任务表现以及对飞机系统状态的更好态势感知有关，这肯定是因为褶皱提供的形状具有更好的视觉特性（显著性），使得监控它们在注意力资源方面成本更低。
折叠是否会提高未来客机驾驶舱交互表面的可用性？在湍流条件和不同认知负荷下的评估
近年来，许多飞机制造商都提出了基于触摸屏的创新驾驶舱概念。尽管这种解决方案具有众多优点，但在操作使用方面却受到严重限制，特别是几乎不可能实现免眼交互，而且在湍流条件下使用触摸屏极其复杂。我们研究了物理特性对克服这些弱点的贡献，方法是引入一种形状可变的触摸屏，该触摸屏具有可供用户手部休息的褶皱。在模拟器中，我们已经在各种湍流和脑力负荷的驾驶条件下评估了该表面。结果表明，褶皱通过稳定手臂和手部，有助于减少体力消耗。这种物理特性还与更好的驾驶任务表现以及对飞机系统状态的更好态势感知有关，这肯定是因为褶皱提供的形状具有更好的视觉特性（显著性），使得监控它们在注意力资源方面成本更低。
折叠是否会提高未来客机驾驶舱交互表面的可用性？在湍流条件和不同认知负荷下的评估
近年来，许多飞机制造商都提出了基于触摸屏的创新驾驶舱概念。尽管这种解决方案具有众多优点，但在操作使用方面却受到严重限制，特别是几乎不可能实现免眼交互，而且在湍流条件下使用触摸屏极其复杂。我们研究了物理特性对克服这些弱点的贡献，方法是引入一种形状可变的触摸屏，该触摸屏具有可供用户手部休息的褶皱。在模拟器中，我们已经在各种湍流和脑力负荷的驾驶条件下评估了该表面。结果表明，褶皱通过稳定手臂和手部，有助于减少体力消耗。这种物理特性还与更好的驾驶任务表现以及对飞机系统状态的更好态势感知有关，这肯定是因为褶皱提供的形状具有更好的视觉特性（显著性），使得监控它们在注意力资源方面成本更低。