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基于知识的机制模型可准确预测 EGFR 突变肺腺癌中吉非替尼的病情进展
肺腺癌 (LUAD) 与晚期低存活率相关。尽管靶向疗法的发展已经改善了具有已识别的特定基因改变（例如表皮生长因子受体基因 (EGFR) 上的激活突变）的 LUAD 患者的预后，但肿瘤耐药性的出现最终会发生在所有患者中，这推动了新疗法的开发。在本文中，我们提出了 In Silico EGFR 突变型 LUAD (ISELA) 模型，该模型将 LUAD 患者的个体特征（包括肿瘤遗传异质性）与第一代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼作用下的肿瘤大小演变和肿瘤随时间的进展联系起来。该转化机制模型收集了有关 LUAD 的广泛知识，并在多个尺度上进行了校准，包括体外、人肿瘤异种移植小鼠和人类，重现了 90% 以上的已识别实验数据。此外，该模型的覆盖率为 98.5%，负对数秩检验为 99.4%，准确重现了 Lux-Lung 7 临床试验中的进展时间，该试验在校准中未使用，因此支持该模型具有较高的预测价值。这种基于知识的机制模型可以成为开发针对 EGFR 突变 LUAD 的新疗法的宝贵工具，为生成合成对照组奠定基础。
在三阴性乳腺癌细胞中，使用吉非替尼和依维莫司共同靶向 EGFR 和 mTOR
三阴性乳腺癌 (TNBC) 不太可能对激素疗法和抗 HER2 靶向疗法产生反应。TNBC 过度表达 EGFR 并表现出 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的组成性激活。我们假设同时阻断 EGFR 和 mTOR 可能是治疗 TNBC 的潜在治疗策略。我们研究了 mTOR 抑制剂依维莫司与 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼联合在有或没有 PI3K/AKT/mTOR 信号通路激活突变的 TNBC 细胞中的抗肿瘤活性。我们证明依维莫司和吉非替尼在 PI3K 和 PTEN 突变的 CAL-51 细胞系中诱导协同生长抑制，但在 PTEN 缺陷的 HCC-1937 细胞系中没有诱导协同生长抑制。抗增殖作用与 mTOR 和 P70S6K 磷酸化的协同抑制以及 CAL-51 细胞系中 4E-BP1 活性的显著降低有关。我们还表明，联合疗法显著抑制了该细胞系的细胞周期进程并增加了细胞凋亡。基因和蛋白质表达分析表明，联合治疗后细胞周期调节因子显著下调。总之，这些结果表明，mTOR 和 EGFR 的双重抑制可能是治疗 PI3K 激活突变的 TNBC 的有效方法。
2024 年全球环境基金监测报告
7. 本节连续第三年回顾了 GEF-8 RMF 五个环境领域取得的成果，并通过对项目影响的定性分析加以加强。它还涉及跨领域优先事项，例如私营部门参与和性别平等。图 1 所示的每个结果领域都围绕 GEF-8 RMF 第 1 层指标构建。数据来源于 2022-2024 财年提交的中期审查 (MTR) 和期末评估 (TE)。分析高级实施阶段和完成阶段的结果使 GEF 能够反思成就并确定潜在的绩效改进。结果以 GEF-8 的固定基准为背景，反映了 2019-2021 财年报告的成就。这个基准期标志着项目首次采用核心指标，提供当时在当前结果架构下报告的一小部分投资组合的价值。表 1 总结了今年的绩效，概述了每个核心指标的实际结果。
资助教授名单 - 苏黎世基金会的资金
通过捐赠，可以支持苏黎世伦理计划的新教授职位的创建。- 向苏黎世基金会捐款可以在几年的几年中进行。- 新教授由苏黎世Eth任命，并由ETH理事会获得其雇用合同。教授没有对资金伙伴的法律或其他联系或义务。- 苏黎世埃德（Eth Zurich）的学校管理将教授职位的申请提交给苏黎世基金会。资金通过年度划分转移到ETH学校管理层。- 苏黎世基金会定期向支持伙伴报告有关资助主题的发展。- 随时保证了教学，研究和出版的自由。近年来，Eth Zurich基金会和各种资助合作伙伴已成为以下教授职位。由于教授职位的不同规模（设备），与联邦资金的混合融资和支持期限不同。数据和信息
德国联邦议院文件 20/10347 联邦政府要求德国武装部队参加由欧盟领导的 EUNAVFOR ASPIDES 行动
1.德国联邦议院16日批准联邦政府提出的建议。2024年2月，德国武装部队决定参加由欧盟主导的在曼德海峡和霍尔木兹海峡以及红海、亚丁湾、阿拉伯海、阿曼湾和波斯湾的国际水域进行的“欧洲海军阿斯匹德”行动。2.国际法和宪法基础 德国武装部队的参与基于 a) 欧盟理事会第 8 号决议 2024/583/CFSP 号。2024 年 2 月及其后续决议实质上延续了该决议； (b) 联合国安全理事会第 2216(2015)号、第 2624(2022)号、第 2707(2023)号和第 2722(2024)号决议； （c）1982年《联合国海洋法公约》； (d) 《制止危及海上航行安全非法行为公约》2005年议定书； （五）一般国际法规则，特别是习惯国际法承认的自卫权，以抵御针对本国或外国船舶和船员的直接非法攻击； (f) 各沿岸国政府同意在其领海内执行该任务。在参加欧盟海军演习时，德国武装部队在基本法第 24 条第 2 款规定的相互集体安全体系框架内和按照该体系规则行事。在欧盟海军ASPIDES框架内部署的所有海上部队均须遵守国际法规定的义务，向海上遇险人员提供援助。3.使命和任务 根据欧盟理事会的决定，欧盟海军ASPIDES的任务是保护作战区域的航行自由和海上交通安全。这包括航运业的安全运输，特别是在红海南部和曼德海峡。
gef 11176：消除供应中的危险化学品...
根据全球环境基金 (GEF) 第八次增资周期的规划方针，已拨出专项资金用于防止或消除时尚和建筑供应链中的危险化学品污染，并显著改善这些行业的环境可持续性。GEF 理事会在 2023 年 6 月举行的第 64 届 GEF 理事会会议上批准了题为“消除供应链中的危险化学品”的计划（GEF ID 11169），全球有八 (8) 个国家（柬埔寨、哥斯达黎加、厄瓜多尔、印度、蒙古、巴基斯坦、秘鲁、特立尼达和多巴哥）参与。这项全球综合计划旨在通过对化学品和废物进行健全管理来解决全球重要供应链的环境恶化问题。该计划旨在成为整合多个环境维度行动的催化剂，以创建清洁、循环、再生和透明的供应链，推动新材料、新方法和新政策的创新。 1 巴塞尔公约加勒比地区培训和技术转让中心 (BCRC-Caribbean) 是一个区域中心，支持 15 个加勒比国家（巴塞尔、鹿特丹、斯德哥尔摩和水俣公约缔约方）履行其对化学品和废物进行可持续管理的义务，以保护人类健康和环境。特立尼达和多巴哥共和国政府与 GEF（作为资助机构）、联合国环境规划署 (UNEP)（作为实施机构）和 BCRC-Caribbean（作为执行机构）合作，目前正在 GEF-8 资助周期下制定一个项目提案“消除特立尼达和多巴哥供应链中的危险化学品综合方案”。这个子项目的重点是通过以下五 (5) 个组成部分消除特立尼达和多巴哥狂欢节时尚产业供应链中的危险化学污染：
BI6727 是一种 polo 样激酶 1 抑制剂，可与吉非替尼协同作用，通过 G2/M 阻滞机制抑制肝细胞癌细胞
肝细胞癌 (HCC) 是癌症死亡的第二大原因，这表明迫切需要有效的干预药物或策略来对抗 HCC。在本研究中，我们首先发现吉非替尼（一种 EGFR 抑制剂）和 BI 6727（一种 pol o 样激酶 1 (PLK1) 抑制剂）的组合可以显著抑制 HCC 细胞的细胞增殖，从而减弱 HCC 细胞对吉非替尼的获得性耐药性。有趣的是，我们的结果表明吉非替尼与 BI6727 组合的抗肿瘤作用与 G2/M 停滞有关。此外，进一步的研究表明，BI6727 可以通过泛素化依赖性途径下调细胞分裂周期 25C (Cdc25C) 的蛋白水平，随后诱导 G2/M 停滞。此外，在吉非替尼与BI6727联合使用时，HCC细胞中两个关键的检查点蛋白毛细血管扩张性共济失调突变(p-ATM)/ ATM和Rad-3相关(p-ATR)以及DNA损伤的另一个标志性磷酸化H2AX (γ-H2AX)受到正向调节。这些结果表明联合治疗诱导的G2/M停滞与DNA损伤密切相关。总之，本研究发现吉非替尼与BI6727协同作用可以显著促进DNA损伤并克服HCC细胞对吉非替尼的获得性耐药性。我们的研究为EGFR抑制剂和PLK1抑制剂联合用于HCC的临床治疗提供了一种有希望的方法。
Sedgefield邻里计划
“根据第14条咨询活动，塞奇菲尔德镇议会和达勒姆县议会的代表于06.06.18开会。他们考虑了上面列出的意见书，并同意对计划草案提交给镇议会，然后提交给县议会。Sedgefield镇议会写信给每个记者，他们提交了第14条磋商，以确认他们的贡献并回应他们的建议/评论，要么强调将因此进行的任何更改，要么解释并证明不进行更改的原因。可以在证据文件夹中找到字母的副本（在证据文件夹中添加一份字母PDF并包括一个链接）。”
挽救手术在吉非替尼治疗中的作用......
患者，49岁，女性，2011年行开放性右中叶切除术及系统性淋巴结清扫后诊断为IB期腺癌（图1A），术后接受4个周期的诺华和顺铂辅助化疗。术后4年发现患者同侧肺转移（图1B）。标本基因检测显示外显子21Leu858Arg取代（L858R），患者予口服吉非替尼靶向治疗。靶向治疗3个月后胸部CT扫描示转移灶明显缩小（图1C），每隔3个月复查CT扫描示病变情况稳定。靶向治疗27个月后，转移灶开始增大（图1D），被认为是对吉非替尼产生耐药的表现。经过多学科团队（MDT）讨论，患者接受了电视胸腔镜楔形切除转移灶的挽救性手术。术后病理结果和基因分析提示为腺癌（图2），EGFR L858R和T790M突变。但奥希替尼在中国尚无上市
Gefitinib治疗后胃肠道和输尿管溃疡出血：病例报告
一种类型，白细胞计数正常。尿细胞学的结果为恶性细胞阴性。超声图指示的肾结石。随访X光片显示右上叶中质量的大小有相当大的减小。在输尿管镜检查上，发现左上输尿管被肾脏骨盆河口附近的粘膜溃疡包围（图4A），伴有出血，一块0.8厘米的石头位于右肾脏的下尾部。患者通过输尿管镜用Holmium激光碎石疗法治疗，双侧插入输尿管支架。操作无问题进行，并且手术后的恢复很好。对输尿管溃疡的组织病理学检查显示没有肿瘤细胞。术后三周，取消了输尿管支架，但血尿仍然存在。重复的尿液分析表明，红细胞计数超过100/μl。由于多个溃疡的出血，患者的血红蛋白较低，并且值在90至100 g/dL之间波动。凝血功能和血小板在住院期间稳定。该患者没有服用可能同时增强吉非替尼血液浓度或影响血液系统的药物。此外，他没有服用会诱导溃疡的药物，例如非甾体类抗炎药（NSAIDS）或抗血小板药物。结合患者的耐受性和对考虑到吉非替尼的副作用，从患者的病史中缺乏胃肠道（GI）和尿路疾病，相关文献和多学科专业知识，因此得出的结论是，溃疡是由吉非替尼引起的。