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肽和蛋白质治疗的成果
当前的心脏安全性测试范例以检测药物引起的复极延迟为中心，将其作为罕见但可能致命的室性心律失常尖端扭转型室性心动过速的替代终点。ICH S7B 指南中描述的非临床策略包括体外测试药物阻断 hERG 通道以复极心室肌细胞，以及使用非啮齿动物进行体内 QT 评估。多项研究发现，这种非临床策略足以识别具有临床 QT C 倾向的小分子，从而支持使用 hERG 和体内 QT 数据来指导首次人体研究的设计。相比之下，单克隆抗体 (mAb) 是表现出低 QT C 延长风险的大型靶向蛋白。ICH S6 中描述了 mAb 的非临床测试策略，它不推荐 hERG 检测，并表明心血管终点可能来自毒理学研究。小分子药物和 mAb 之间是中等大小的分子，包括肽和蛋白质。对于这些分子，有两个问题：1) 它们是否与临床 QT C 倾向有关？2) 如果是，hERG 和体内 QT 数据是否有助于预测这种倾向？为了回答这些问题，我们生成了提交给 FDA 以获得上市批准的肽和蛋白质产品（不包括 mAb）的数据库，并收集了体外 hERG 检测、体内 QT 评估、临床 QT 研究和产品标签上注明的心脏影响（如果已获批准）的结果。这项研究发现，19% 的获批肽和蛋白质在标签上有 QT C 延长的语言。但是，大多数是用于类似适应症的类似产品。已获批产品和研究产品的临床 QT C 结果综合显示 12.5% 为阳性。HERG 检测缺乏敏感性，而体内 QT 评估对临床 QT C 延长表现出敏感性和阳性预测力。因此，hERG 检测不适合评估肽和蛋白质的 QT C 延长机制。 ICH S7B 和 E14 指南现已开放通过问答机制进行修改。本研究提供的信息可供 ICH 工作组在更新这两项监管指南时参考。
用于药物安全相关分类任务的机器学习模型
摘要 在本综述中，我们概述了过去六年（2015-2021 年）与 ADME（吸收、分布、代谢和排泄）和毒性终点相关的机器学习驱动分类研究领域的最新趋势。该研究仅关注具有大型数据集（即超过一千种化合物）的分类模型。针对九个不同的目标进行了全面的文献检索和荟萃分析：hERG 介导的心脏毒性、血脑屏障穿透、通透性糖蛋白 (P-gp) 底物/抑制剂、细胞色素 P450 酶家族、急性口服毒性、致突变性、致癌性、呼吸毒性和刺激/腐蚀。最佳分类模型的比较旨在揭示机器学习算法和建模类型、端点特定性能、数据集大小和不同验证协议之间的差异。根据对数据的评估，我们可以说基于树的算法（仍然）占据主导地位，共识建模在药物安全性预测中正成为一种日益增长的趋势。尽管人们已经可以找到对 hERG 介导的心脏毒性和细胞色素 P450 酶家族同工酶表现出色的分类模型，但这些目标仍然是 ADMET 相关研究工作的核心。
最终概念文件 ICH E14/S7B IWG 建议第 2 轮问答
ICH E14 和 S7B 的问答最近（2022 年 2 月）完成，并描述了非临床和临床综合风险评估策略，以告知测试物质的潜在致心律失常风险。问答将这两个相关的监管指导文件联系起来，以改善整体实施并提供了重要的澄清。E14/S7B 讨论组 (E14/S7B DG) 现在建议在结束该主题之前制定第二轮问答以解决任何未解决的差距。自 2000 年和 2005 年 ICH S7A 和 S7B 分别完成以来，ICH M3 和 S6 进行了更新；还引入了 ICH S9。这些指导文件就如何解决安全药理学终点提出了建议。对于寡核苷酸等现代药物模式，也可能会出现新的 ICH 指南，该指南也可能解决安全药理学终点问题。最近的 ICH E14/S7B 问答提供了综合风险评估的途径；它们还描述了关键检测的最佳实践原则。其他问答描述了使用人类心肌细胞进行新型体外检测的最佳实践以及设计新型促心律失常模型时要解决的原则。促心律失常评估的基本组成部分已经到位。众所周知，小分子药物具有更高的脱靶倾向，包括 hERG 钾通道阻断剂。在药物发现和开发过程中，抑制 hERG 通道功能的新小分子的潜力是一项常规危害识别测试。ICH S7B 建议其范围仅限于小分子，大概是基于这种观察到的离子通道倾向。在 ICH E14 指南的演变过程中，人们认识到单克隆抗体和大型靶向蛋白占药物开发管道的很大一部分。与小分子药物相比，这些大型蛋白质分子穿过质膜的能力较差，与 hERG 离子通道直接相互作用的可能性非常低。基于这种低风险（并且没有与心脏复极相关的目标变化），这些模式不需要进行彻底的 QT/QTc 研究（ICH E14 Q6.3）。然而，Q6.3 没有指定大分子的定义，并且不同地区的解释方式也不同。在 ICH E14 Q6.3 的开发过程中，没有针对 ICH S7B 的问答，非临床地处理这些大分子。现在，现代药物开发管道的很大一部分由新模式组成，例如以 RNA 为中心的药物（例如反义寡核苷酸；小干扰 RNA）、抗体-药物偶联物、蛋白质、肽、疫苗和基因疗法。其中一些新模式具有更明显的
政策和程序新药办公室...
大多数新药都会评估其对心脏复极的影响。体表心电图上心率校正 QT 间期 (QTc) 的延长表明对心脏复极有影响，并可能预示有时致命的室性心律失常（主要是尖端扭转型室性心动过速）的风险。目前，为防止药物因意外的尖端扭转型室性心动过速风险而获批，心脏安全性测试范式是根据两项美国食品药品管理局 (FDA) 指南执行的，即《S7B 人类药物延迟心室复极化（QT 间期延长）潜力的非临床评估》（2005 年 10 月）和《E14 非抗心律失常药物 QT/QTc 间期延长和促心律失常潜力的临床评估》（2005 年 10 月），这两项指南分别建议评估药物对心脏人类乙醚相关基因 (hERG) 钾通道和 ECG 上捕获的 QTc 间期的直接影响。这些研究的结果可能会影响监管
药物研发安全中的数据科学：挑战与机遇
药物发现和开发是一个复杂的过程，需要投入大量的时间和金钱。项目通常从根据靶标与疾病的关联性选择靶标开始，并评估可能的“可药性”。1 随后，可以决定是继续采用传统的小分子方法、生物制剂（抗体或片段）还是采用正在开发的许多新方法之一，例如反义寡核苷酸或靶向蛋白质降解剂。项目非常重视疗效和靶标与疾病的关联性。但是，由于大多数项目的失败都是由于安全性，其中约 25-50% 是由于药物靶标本身，2 因此必须将安全性作为药物设计的一部分。从安全的角度来看，每种方法都有自己的优势和风险。例如，小分子可能与脱靶化学毒性有关，例如 hERG 易感性或肝脏药物转运蛋白抑制。类似地，抗体和寡核苷酸可能与免疫原性和/或肾毒性有关
酶和酶抑制剂 - 医学和诊断的应用
这是有关酶和酶抑制剂及其在医学和诊断中的应用的第一期的第一部分。第一篇论文着重于在需要长时间存储蛋白质的情况下维持MBCOMT的稳定性。膜结合的儿茶酚 - 甲基转移酶（MBCOMT）负责儿茶酚神经素 - 米特脱位的主要途径。该酶与几种类型的人类痴呆有关，新的，有效的无毒抑制剂已开发用于帕金森氏病治疗。，这种酶的不稳定性代表了新药开发的主要障碍，因为它倾向于迅速失去其生物学活性。离子液体可以帮助保持蛋白质稳定性和折叠，并由于其多种离子组合而预防蛋白质聚集。在酶缓冲液中添加添加剂，例如半胱氨酸，甘油和海藻糖，在最小化MBCOMT损伤并增强其稳定性方面显示出令人鼓舞的结果。结果表明，作者使用的缓冲液不仅导致HMBComt活性维持高达32.4 h，因此可以在-80℃下储存，而且与原始水平相比，生物学活性在-80℃下的储存量最高约40％[1]。第二篇论文的目的是在需要长时间存储蛋白质的情况下评估HMBCOMT的稳定性。作者测试了几个健康对照样品以验证测定法，然后研究了诊断出患有白内障，青光眼，过敏，干眼和叶博天腺功能障碍的患者的20个撕裂样本。获得的结果证实了ABMAS检验的可靠性，以量化人撕裂样品中MMP-9浓度的定量。因此，作者得出的结论是，生物标志物检测技术的使用对于评估预后和使眼科医生的工作更加容易，从而使患者健康的改善更大[2]也是有利的[2]。第三篇论文探讨了mpelanin浓度的激素1（MCHR1）拮抗剂的发展，这对于治疗肥胖症很有用。考虑到其结合位点类似于人类（HERG）通道的事实，并且由于HERG引起的心脏毒性，基于机器学习的预测模型在临床发育中开发的大多数药物在临床发展中失败了，这对于克服这些困难而言是有用的。考虑到这一点，作者试图使用基于DNN的机器学习模型发现新的MCHR1拮抗剂，而没有心脏毒性，并通过分析基因表达来识别新的适应症。结果，作者确定了具有心脏毒性的KRX-104130 MCHR1拮抗剂。此外，发现通过使用基于转录组的药物重新定位方法，可以识别该拮抗剂的新指示。因此，作者表明KRX-104130增加了低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达，这是胆固醇水平降低的原因。此外，有人提到，这种拮抗剂通过降低肝脂质积累的程度，肝脏
欧盟（EU）风险管理计划（RMP）tecfidera ...
Abbreviation Definition ADR adverse drug reaction ADME absorption, distribution, metabolism, and excretion AE adverse event ALC absolute lymphocyte counts ALP alkaline phosphatase ALT alanine transaminase AST aspartate transaminase ATC Anatomical Therapeutic Chemical Classification System AUC area under the concentration-time curve BID twice daily CBC complete blood count CD4 cluster of differentiation 4 CD8 cluster of differentiation 8 CI confidence interval CIS clinically isolated syndrome CLL chronic lymphocytic leukaemia CPN chronic progressive nephropathy CSF cerebrospinal fluid CSR clinical study report CV Cardiovascular CYP cytochrome P450 DHPC Direct Healthcare Professional Communication DILI drug-induced liver injury DMF dimethyl fumarate DMT disease-modifying therapy DNA deoxyribonucleic acid EDSS Expanded Disability Status Scale EEA European Economic Area EMA European Medical Agency EU European Union EUROCAT European Surveillance of Congenital Anomalies and Twins FAS full analysis set GA glatiramer acetate GCP Good Clinical Practice GFR glomerular filtration rate GI Gastrointestinal HCP health care professional hERG human ether-a-go-go-related基因HIV人类免疫缺陷病毒
解锁OPM-383的潜力：一种新颖的LRRK2 ...
细胞LRRK2激酶活性是使用Invitrogen的Lanthascreen技术测量的。SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞用HG2019S或HWT LRRK2转染。 在小鼠成纤维细胞3T3细胞系中测量 LRRK2 PS935/总LRRK2比，以评估LRRK2激酶抑制。 OPM-383报告了细胞IC50值（NM）。 使用辐射蛋白激酶测定（Panqinase®活性测定）来测量所选蛋白激酶面板的激酶活性。 OPM-383溶解在1％DMSO的适当矩阵中。 在细胞色素P450抑制分析中研究了七个主要的细胞色素P450同工型（CYP1A，CYP2B6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4）。 OPM-383溶解在1％Tween 80和1％HPMC中，并通过口服途径给药。 在给药后，在不同时间处死啮齿动物。 使用LC/MS-MS方法对OPM-383进行了定量。 OPM-383（5 µM）脑中的蛋白结合在4H使用UPLVC/MS-MS孵育后进行分析。 在英国Cyprotex评估了体外代谢，渗透性和蛋白质结合的体外代谢。 HERG研究是在Cerep进行的；法国。 OPM-383溶解在1％Tween 80中，1％HPMC溶于水中，并通过口头途径以50 mg/kg的速度进行CD1。 在给药后九十分钟后，迅速剖析了小鼠，并在液氮中迅速解剖血液，脑和肾脏。 用于免疫印迹程序，使用针对PS935和总LRRK2的抗体。 MC-38细胞被接种到C57BL/6小鼠中。SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞用HG2019S或HWT LRRK2转染。LRRK2 PS935/总LRRK2比，以评估LRRK2激酶抑制。细胞IC50值（NM）。使用辐射蛋白激酶测定（Panqinase®活性测定）来测量所选蛋白激酶面板的激酶活性。OPM-383溶解在1％DMSO的适当矩阵中。在细胞色素P450抑制分析中研究了七个主要的细胞色素P450同工型（CYP1A，CYP2B6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4）。OPM-383溶解在1％Tween 80和1％HPMC中，并通过口服途径给药。啮齿动物。使用LC/MS-MS方法对OPM-383进行了定量。OPM-383（5 µM）脑中的蛋白结合在4H使用UPLVC/MS-MS孵育后进行分析。在英国Cyprotex评估了体外代谢，渗透性和蛋白质结合的体外代谢。HERG研究是在Cerep进行的；法国。 OPM-383溶解在1％Tween 80中，1％HPMC溶于水中，并通过口头途径以50 mg/kg的速度进行CD1。 在给药后九十分钟后，迅速剖析了小鼠，并在液氮中迅速解剖血液，脑和肾脏。 用于免疫印迹程序，使用针对PS935和总LRRK2的抗体。 MC-38细胞被接种到C57BL/6小鼠中。HERG研究是在Cerep进行的；法国。OPM-383溶解在1％Tween 80中，1％HPMC溶于水中，并通过口头途径以50 mg/kg的速度进行CD1。在给药后九十分钟后，迅速剖析了小鼠，并在液氮中迅速解剖血液，脑和肾脏。用于免疫印迹程序，使用针对PS935和总LRRK2的抗体。MC-38细胞被接种到C57BL/6小鼠中。蛋白质印迹检测和定量，并计算LRRK2 PS935/总LRRK2比例以比较LRRK2激酶抑制剂剂量与媒介物组相比。当肿瘤肿块达到75mm³时，将小鼠随机分配以接受OPM-383（50和100 mg/kg，口服，本次），抗PD1抗体（10 mg/kg，IP，每周两次）或组合。用OPM-383处理通过胃管通过口服烤（PO）进行治疗。给药量为10 mL/kg，调整为最新的个体体重。抗PD-1处理被注入腹膜腔（IP）。 动物治疗35天。 OPM-383使用Sengine-Paris®平台在患者衍生的类器官中进行了评估。 使用声液体处理机器人在第一天对细胞进行处理，不同浓度范围为0.32至10 µm。 在第六天，相对于车辆处理的井，每个孔中的细胞活力是一个百分比确定的。 为了评估药物敏感性，对药物反应曲线的AUC数据进行了分层聚类。 因此，Sengine确定了阈值（SPM），以定义分子在器官中的活性。 如果SPM> 9，则认为类器官对药物敏感，而SPM <9表示耐药性。抗PD-1处理被注入腹膜腔（IP）。动物治疗35天。OPM-383使用Sengine-Paris®平台在患者衍生的类器官中进行了评估。使用声液体处理机器人在第一天对细胞进行处理，不同浓度范围为0.32至10 µm。在第六天，相对于车辆处理的井，每个孔中的细胞活力是一个百分比确定的。为了评估药物敏感性，对药物反应曲线的AUC数据进行了分层聚类。因此，Sengine确定了阈值（SPM），以定义分子在器官中的活性。如果SPM> 9，则认为类器官对药物敏感，而SPM <9表示耐药性。
可重复的模型开发 -
心脏细胞电生理学的建模是系统生物学中最成熟的领域之一。这种扩展的研究工作集中的集中度带来了新的挑战，其中最重要的是选择哪种模型最适合解决特定的科学问题。在上一篇论文中，我们介绍了开发在线资源以在广泛的实验场景中对电生理细胞模型进行表征和比较的最初工作。在这项工作中，我们描述了我们如何开发了一种新颖的协议语言，使我们能够将数学模型的细节（大多数心脏细胞模型采用了普通微分方程的形式）与所模拟的实验协议分开。我们开发了一个完全开放的在线存储库（我们称为心脏电生理网络实验室），该存储库可以允许用户存储和比较将相同的实验协议应用于竞争模型的结果。在当前的论文中，我们描述了这项工作的最新和计划的扩展，重点是支持从实验数据中构建模型的过程。我们概述了开发一种可读性语言的必要工作，以描述从湿实验室数据集中推断参数的过程，并通过使用实验数据拟合HERG通道模型的详细示例来说明我们的方法。我们通过讨论在该领域取得进一步进步的未来挑战，以促进心脏细胞模型开发的完全可重现方法，以进一步的进步。©2018作者。由Elsevier Ltd.这是CC下的开放访问文章（http://creativecommons.org/licenses/4.0/）。